1000级药包材洁净净化车间净化工程

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口服固体制剂工艺验证
口服固体制剂作为应用为广泛的药品剂型，包括片剂、颗粒剂和剂等。
（1）片剂
片剂以口服普通片为主，由定量体积的颗粒，在固定位置的冲模中压制而成，可以被生产成多种片形和大小的咀嚼片、分散片、泡腾片、舌下片等。片剂与其他剂型相比有如下优点:片剂的溶出度及生物利用度较其他剂型好;剂量准确，片剂内药物含量差异较小;质量稳定，片剂为干燥固体，且某些易氧化变质及易潮解的药物可借包衣加以保护，光线、空气、水分等对其影响较小;服用、携带、运输等较方便;机械化生产，产量大，便于实现规模效益。
（2）颗粒剂
颗粒剂是指活性药物组分与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可以分为可溶性颗粒、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。颗粒剂的特点是吸收快、显效迅速,携带方便，稳定。基本质量要求是干燥、颗粒均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。颗粒剂宜密封，置干燥处贮藏。
（3）剂
剂是指将活性药物组分加适宜的辅料充填于空心硬质中或者密封于弹性软质囊材中而制成的固体制剂，主要供口服应用，少数用于直肠等肠道给药。剂依据溶解与释放性,分为硬、软、缓释、控释和肠溶。剂可以掩盖药物的味道、提高稳定性；药物在体内起效快；液态药物固体剂型化；缓释技术可延缓药物的释放时间，控释技木可实现定向释放或者定位释放。硬剂由不同形状和尺寸的硬/软明胶组成，其中可以灌装粉末、颗粒、小丸、油和片剂。肠溶是指囊壳不溶于胃液，但能在肠溶液中崩解释放出物的硬剂或软剂。肠溶空心（简称肠溶空）也有透明、半透明和不透明三个品种。
在本节将以口服固体制剂（片剂和剂）制备工艺为例，对口服固体制剂的工艺流程、风险评估和工艺验证的要点分别进行介绍。

工业洁净厂房人员净化
1.1工业洁净厂房内人员净化用室和生活用室的设置应符合下列规定：
   1人员净化用室应根据药品生产工艺和空气洁净度级别要求设置。不同空气洁净度级别的洁净室的人员净化用室宜分别设置。
   2人员净化用室应设置存雨具、换鞋、存外衣、洗手、更换洁净工作服等设施。
  3盥洗室、休息室等生活用室可根据需要设置，但不得对药品生产造成不良影响。
1.2人员净化用室和生活用室的设计应符合下列规定：
   1人员净化用室处应设置净鞋设施。
   2存外衣区域应单设置，存衣柜应根据设计人数每人一柜。
   3人员净化用室应按气锁设计，脱外衣和穿洁净衣的区域应分开。必要时，可将进入和离开洁净室的较衣间分开设置。
   4人员净化用室的空气净化要求应符合本标准*9.2.13条的规定。
   5厕所和浴室不得设置在洁净室内，且不得与生产区和仓储区直接相通。
   6青等高致敏性药品、某些甾体药品、高活性药品及其他有毒有害药品的人员净化用室，应采取防止有毒有害物质被人体带出人员净化用室的措施。
1.3工业洁净厂房内人员净化用室和生活用室的面积，应根据不同生产工艺要求和工作人员数量确定。

单克隆抗体药物的生产原液工艺验证部分要点
根据单抗各工艺参数对产品质量的影响情况进行风险评估，确定工艺参数的风险级别及关键工艺参数，并对关键工艺参数进行验证。工艺验证将至少成功连续生产3批产品，以工艺过程的可靠性和重现性。验证批次的数量应能够保证统计学置信区间的需求，在验证过程中应尽可能多点高频率取样，以获得足够多的信息支持验证结论。具体的验证过程如下。
（1）细胞复苏过程
细胞复苏过程主要控制培养温度、培养基pH、摇瓶转速、培养时间等参数。主要的质量属性是细胞生长状态，另外需要控制的是外源微生物的污染。
（2）生物反应器扩增
**介绍生物反应器的控制逻辑符合PAT 要求，因此，设**的控制一般考虑温度、反应器转速、pH、 CO2压力、O2压力、N2压力等参数。主要的质量属性是细胞生产状态和扩增速度、细胞密度、细胞活性等，同时需要注意外源微生物污染。
（3）澄清过滤
过滤过程的压力、流速等会决定工艺持续过程,有些产品需要考虑过滤过程的环境温度对目标蛋白质的影响，所以温度也有可能需要控制。主要的质量属性为澄清过滤后的澄清液中无细胞或细胞碎片。
（4）粗纯
粗纯工艺的目的是去除宿主蛋白质等杂质，通常采用层析的方法。本过程需要注意的是层析缓冲液的浓度、pH、流速、纯化过程环境温度、保留时间、紫外检测的峰型、收峰时间等参数，主要的质量属性是杂蛋白质去除的效果和目的蛋白质的浓度和产量等。
（5）去病毒
去病毒的工艺验证应在工艺验证工作之前进行，可以在此步骤进行病毒检测。
（6）精制
精制的目的是进一步提高目的蛋白质的纯度，通常采用层析方法，如分子筛等。所以输入的条件与粗纯是一致的，不过质量属性中，应确定目的蛋白质的纯度和杂质的含量，如使用 ELISA 或 SDA-PAGE或 HPLC等方法进行检测。
（7）除菌过滤
除菌过滤过程的前提是过滤器完整性检测合格，过程中需要控制过滤压力、流量等，质量属性即无菌检查结果。因为这步操作结束后即为原液，因此会在此步结束后按照原液质量标准进行全检。
单克隆抗体生产工艺验证实施执行时，要按照已批准的生产工艺验证方案讲行单克隆抗体生产工艺的验证。工艺验证的批次至少保证3批。此外,还应注意:
⑴操作人员按单克降抗体药物的生产工艺规程进程操作，生产工艺规程要对所要求的工作进行充分描述;
⑵在工艺验证过程中对所列出的关键工艺参数进行检查确认;
⑶根据工艺过程及产品质量标准确定的取样计划，合理安排人员进行生产产品的取样，可以根据统计分析样本量需求安排取样计划;
⑷生产工艺结束后，应按文件规定对产品进行成品检验，检验结果应符合成品质量标准,将统计结果记入测试数据表中;
⑸据验证检验结果,对工艺验证结果的各步骤进行总结。

以上介绍的非无菌原料药工艺验证的方法或关键点同样适用于无菌原料药工艺验证，只是需要增加产品的无菌保证。故应该对所有的关键工艺步骤和关键工艺参数进行验证。
工艺验证过程中出现的任何偏差都应按偏差处理程序处理,对于对产品质量或工艺稳定性造成重大影响的偏差,在调查原因后，应考虑重新进行工艺验证。例如收率:如果是新工艺的验证,由于设备、生产规模等因素的变化,收率可能会与工艺开发和中试阶段的收率范围不一样,这时加果出现工艺验证批的收率**出验证前制定的范围，应结合实际情况,调查原因，如果3个批次之间,收率偏差较大（例如**过10%的范围)，应该考虑重新进行验证，以保证产品工艺的稳定。
通常判断工艺验证的结果符合预期的标准包括:所有的控制参数均在预期范围内;产品/中间体质量符合预期标准;产品/中间体的收率符合预期。
验证结束后，应该依据验证结果，收集相关的数据、原始记录、图谱等编写相应的工艺验证报告。报告中应对相关的数据进行汇总分析，例如杂质的分布、收率等，对出现的偏差应进行调查和评估，以确定是否需要调整参数和是否需要进行重新验证，并应给出再验证周期的建议。
2．无菌原料药工艺验证
非无菌原料药的工艺验证主要侧重于化学角度的验证，例如产品杂质、含量等指标;而无菌原料药基于化学角度的工艺验证要求与非无菌原料药的要求一致。在微生物、内和微粒控制方面的验证,可重点考虑:
①对于非终灭菌无菌原料药，应重点进行除菌过滤前料液微生物污染水平、除菌过滤后料液的无菌检查、内水平和不溶性微粒检查。
② 于终灭菌无菌原料药，应重点进行灭菌前微生物污染水平、内水平检测等。
本文主要介绍了典型原料药的工艺流程，并举例说明常见原料药的生产工艺验证重点。然而，在实际的原料药工艺验证中，验证的范围和程度应通过工艺风险评估的方式确定，并结合所验证的具体产品工艺、质量标准、产品特性、设备、环境等条件制定符合法规要求的相应的工艺验证方案,严格按照验证方案实施验证。
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