千级药包材无菌生产车间洁净工程

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单抗下游生产工艺简介
下游生产工艺即为单克隆抗体纯化的过程。在单抗药物的生产过程中，多采用色谱法进行产品与杂质的分离纯化。色谱又称色层法或层析法，是一种物理化学分析方法，它利用不同溶质（样品）与固定相和流动相之间的作用力（分配、吸附、离子交换等的差别,当两
相做相对移动时，各溶质在两相间进行多次平衡，使各溶质达到相互分离。1906年Tswett研究植物色素分离时提出色谱法概念;他在研究植物叶的色素成分时，将植物叶子的萃取物倒入填有碳酸钙的直立玻璃管内，然后加入石油醚使其自由流下，结果色素中各组分互相分离形成各种不同颜色的谱带。按光谱的命名方式，这种方法因此得名为色谱法。以后此法逐渐应用于无色物质的分离，“色谱”二字虽已失去原来的含义，但仍被人们沿用至今。按照固定相形状可将色谱法分为柱色谱、纸色谱及薄层色谱法。
（1）单克隆抗体生产中常用的纯化方法
1亲和层析法    粗提纯化当中常用到的纯化方法。利用生物分子之间的专一识别性或特定的相互作用的分离技术称为亲和分离技术。在该技术中，亲和分离过程是通过引人亲和配基得以实现所谓亲和配基，是指具有对生物分子专一识别性或特异相互作用的物质。将亲和配基固定在不同的介质上，可实现不同的亲和分离技术，如固定在层析介质上，达到专一性层析分离的技术称为亲和层析技术。将亲和配基接在分离膜上，实现亲和膜分离技术。目前常用到的亲和层析填料有Darotwie A Conhorose Protein G Sepharose、Mab-Select、 MabSelect Xtra、 MabSelect Sure等。
2疏水层析法    疏水层析(Udonhohic Interaction ChromatograDhv, HIC)法是根据分子表面疏水性差别来分离蛋白质和杂质的一种较为常用的方法。蛋白质的表面常常暴露着一些疏水性基团，我们把这此疏水性基团称为疏水补丁，疏水补丁可以与疏水性层析介质发生疏水性相互作用而结合。不同的分子由干疏水性不同，它们与疏水性层析介质之间的疏水性作用力强弱不同，疏水作用层析就是依据这一原理分离纯化蛋白质等生物大分子的。常用到的层析填料主要有Phenyl Sepharose FF、Octyl Sepharose FF、Buty Sepharose FF等。精制纯化常用到此方法。
3离子交换层析法    离子交换层析（Ion Exchange Chromatography
IEC）是以离子交换剂为固定相，依据流动相中的组分离子与交换剂上的平衡离子进行可逆交换时的结合力大小的差别而进行分离的一种层析方法。离子交换层析是依据各种离子或离子化合物与离子交换剂的结合力不同而进行分离纯化的。
常用的离子交换层析的填料有Capto Family 系列、DEAE Sepharose FF、Q SepharoseFF、SP Sepharose FF、CM Sepharose FF等。
4超滤浓缩    超滤（Ultrafiltration)技术是一种膜滤法，也有错流过滤（Cross Filtra-tion)之称。它能从周围含有微粒的介质中分离出10～100A的微粒，这个尺寸范围内的微粒，通常是指液体内的溶质。其基本原理是在常温下以一定压力和流量，利用不对称微孔结构和半透膜介质，依靠膜两侧的压力差作为推动力，以错流方式进行过滤，使溶剂及小分子物质通过,大分子物质和微粒子,如蛋白质、水溶性高聚物、等被滤膜阻留，从而达到分离、分级、纯化、浓缩目的的一种新型膜分离技术。
（2）单克隆抗体纯化策略
每个单抗等电点、电荷密度、疏水性、糖基化程度等生化性质各不相同选择单抗的纯化方法，既要了解它们的共性，又要了解个性，从而制定相应的幼化等略同时也针对不同抗体和其生产宿主的特性制定纯化策略。

单克隆抗体药物的生产原液工艺验证部分要点
根据单抗各工艺参数对产品质量的影响情况进行风险评估，确定工艺参数的风险级别及关键工艺参数，并对关键工艺参数进行验证。工艺验证将至少成功连续生产3批产品，以工艺过程的可靠性和重现性。验证批次的数量应能够保证统计学置信区间的需求，在验证过程中应尽可能多点高频率取样，以获得足够多的信息支持验证结论。具体的验证过程如下。
（1）细胞复苏过程
细胞复苏过程主要控制培养温度、培养基pH、摇瓶转速、培养时间等参数。主要的质量属性是细胞生长状态，另外需要控制的是外源微生物的污染。
（2）生物反应器扩增
**介绍生物反应器的控制逻辑符合PAT 要求，因此，设**的控制一般考虑温度、反应器转速、pH、 CO2压力、O2压力、N2压力等参数。主要的质量属性是细胞生产状态和扩增速度、细胞密度、细胞活性等，同时需要注意外源微生物污染。
（3）澄清过滤
过滤过程的压力、流速等会决定工艺持续过程,有些产品需要考虑过滤过程的环境温度对目标蛋白质的影响，所以温度也有可能需要控制。主要的质量属性为澄清过滤后的澄清液中无细胞或细胞碎片。
（4）粗纯
粗纯工艺的目的是去除宿主蛋白质等杂质，通常采用层析的方法。本过程需要注意的是层析缓冲液的浓度、pH、流速、纯化过程环境温度、保留时间、紫外检测的峰型、收峰时间等参数，主要的质量属性是杂蛋白质去除的效果和目的蛋白质的浓度和产量等。
（5）去病毒
去病毒的工艺验证应在工艺验证工作之前进行，可以在此步骤进行病毒检测。
（6）精制
精制的目的是进一步提高目的蛋白质的纯度，通常采用层析方法，如分子筛等。所以输入的条件与粗纯是一致的，不过质量属性中，应确定目的蛋白质的纯度和杂质的含量，如使用 ELISA 或 SDA-PAGE或 HPLC等方法进行检测。
（7）除菌过滤
除菌过滤过程的前提是过滤器完整性检测合格，过程中需要控制过滤压力、流量等，质量属性即无菌检查结果。因为这步操作结束后即为原液，因此会在此步结束后按照原液质量标准进行全检。
单克隆抗体生产工艺验证实施执行时，要按照已批准的生产工艺验证方案讲行单克隆抗体生产工艺的验证。工艺验证的批次至少保证3批。此外,还应注意:
⑴操作人员按单克降抗体药物的生产工艺规程进程操作，生产工艺规程要对所要求的工作进行充分描述;
⑵在工艺验证过程中对所列出的关键工艺参数进行检查确认;
⑶根据工艺过程及产品质量标准确定的取样计划，合理安排人员进行生产产品的取样，可以根据统计分析样本量需求安排取样计划;
⑷生产工艺结束后，应按文件规定对产品进行成品检验，检验结果应符合成品质量标准,将统计结果记入测试数据表中;
⑸据验证检验结果,对工艺验证结果的各步骤进行总结。

干燥
原料药及其中间产品的干燥方式有真空、热风循环、喷雾等。影响产品干燥效果的参数主要有:温度、真空度、搅拌混合速度、抽气或热风循环速度、干燥时间等。在进行干燥工艺验证时，除确认相关的工艺参数符合预期范围和产品质量尤其是与干燥相关的质量指标(例如水分、溶媒残留）符合质量标准外，还应确认干燥时间和干燥均一性。
①干燥时间确认    工艺验证前已依据工艺开发、放大试生产确定了干燥时间范围，可选择在产品干燥一段时间后，每隔一定时间取样检测水分或溶剂残留等指标，如果产品特性允许可适当延长干燥时间，根据各个时间点取样检测样品的水分、残留溶剂水平和杂质等,评价既定的干燥时间的有效性,具体包括:
a.在既定时间范围内取样的产品水分或残留溶剂是否符合产品质量标准；
b.在既定时间范围内产品的水分或残留溶剂的变化很小;
c.其他可能因为干燥引起的指标符合质量标准,例如杂质。
如因产品生产规模、干燥设备发生变化，工艺验证前无法制定合适的干燥时间时，可以通过在验证批生产时增加取样频次,在线检测产品湿分含量的变化,依据产品的干燥曲线,确定合适的干燥时间。
取样应有代表性,可采用多点取样混合检测或多点取样分别检测的方式。如与预期参数范围有偏差，应调查确认是否修订相关的工艺参数，并确定是否进行补充或重新验证;另外如产品有晶型要求,还应考虑干燥对晶型的影响。
②干燥均一性验证    一般是在产品干燥结束时,按照预先设计的取样点，分别取样检测，计算RSD值的方法，确认干燥均一性。评价原料药干燥均一性质量指标通常有水分、溶剂残留、干燥失重等，应根据选择的评价指标确定合适的可接受RSD值，例如当产品水分在1.0%～4.0%和当产品水分在0.1%～1.0%时,RSD值的标准是不一样的。

洁净室物料净化
1.1洁净室的原辅料、包装材料和其他物品出，应设置物料净化用室和设施。
1.2进入无菌生产洁净室的原辅料、包装材料和其他物品，除应符合本标准*5.3.1条的规定外，尚应在出设置供物料、物品灭菌用的灭菌室和灭菌设施。
1.3物料清洁室或灭菌室与洁净室之间应设置气锁或传递柜。气锁的静态净化级别应与其相邻别洁净室一致。
1.4传递柜应密闭良好，并应易于清洁。两边的传递门应有防止同时被开启的措施。传递柜的尺寸和结构应满足传递物品的要求。传送到无菌生产洁净室的传递柜应有相应的净化设施。
1.5洁净室产生的废弃物应有传出通道。易产生污染的废弃物应设置单的出口。具有活性或毒性的生物废弃物应灭活后传出。
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