100000级药包材gmp标准车间净化工程

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单抗下游生产工艺简介
下游生产工艺即为单克隆抗体纯化的过程。在单抗药物的生产过程中，多采用色谱法进行产品与杂质的分离纯化。色谱又称色层法或层析法，是一种物理化学分析方法，它利用不同溶质（样品）与固定相和流动相之间的作用力（分配、吸附、离子交换等的差别,当两
相做相对移动时，各溶质在两相间进行多次平衡，使各溶质达到相互分离。1906年Tswett研究植物色素分离时提出色谱法概念;他在研究植物叶的色素成分时，将植物叶子的萃取物倒入填有碳酸钙的直立玻璃管内，然后加入石油醚使其自由流下，结果色素中各组分互相分离形成各种不同颜色的谱带。按光谱的命名方式，这种方法因此得名为色谱法。以后此法逐渐应用于无色物质的分离，“色谱”二字虽已失去原来的含义，但仍被人们沿用至今。按照固定相形状可将色谱法分为柱色谱、纸色谱及薄层色谱法。
（1）单克隆抗体生产中常用的纯化方法
1亲和层析法    粗提纯化当中常用到的纯化方法。利用生物分子之间的专一识别性或特定的相互作用的分离技术称为亲和分离技术。在该技术中，亲和分离过程是通过引人亲和配基得以实现所谓亲和配基，是指具有对生物分子专一识别性或特异相互作用的物质。将亲和配基固定在不同的介质上，可实现不同的亲和分离技术，如固定在层析介质上，达到专一性层析分离的技术称为亲和层析技术。将亲和配基接在分离膜上，实现亲和膜分离技术。目前常用到的亲和层析填料有Darotwie A Conhorose Protein G Sepharose、Mab-Select、 MabSelect Xtra、 MabSelect Sure等。
2疏水层析法    疏水层析(Udonhohic Interaction ChromatograDhv, HIC)法是根据分子表面疏水性差别来分离蛋白质和杂质的一种较为常用的方法。蛋白质的表面常常暴露着一些疏水性基团，我们把这此疏水性基团称为疏水补丁，疏水补丁可以与疏水性层析介质发生疏水性相互作用而结合。不同的分子由干疏水性不同，它们与疏水性层析介质之间的疏水性作用力强弱不同，疏水作用层析就是依据这一原理分离纯化蛋白质等生物大分子的。常用到的层析填料主要有Phenyl Sepharose FF、Octyl Sepharose FF、Buty Sepharose FF等。精制纯化常用到此方法。
3离子交换层析法    离子交换层析（Ion Exchange Chromatography
IEC）是以离子交换剂为固定相，依据流动相中的组分离子与交换剂上的平衡离子进行可逆交换时的结合力大小的差别而进行分离的一种层析方法。离子交换层析是依据各种离子或离子化合物与离子交换剂的结合力不同而进行分离纯化的。
常用的离子交换层析的填料有Capto Family 系列、DEAE Sepharose FF、Q SepharoseFF、SP Sepharose FF、CM Sepharose FF等。
4超滤浓缩    超滤（Ultrafiltration)技术是一种膜滤法，也有错流过滤（Cross Filtra-tion)之称。它能从周围含有微粒的介质中分离出10～100A的微粒，这个尺寸范围内的微粒，通常是指液体内的溶质。其基本原理是在常温下以一定压力和流量，利用不对称微孔结构和半透膜介质，依靠膜两侧的压力差作为推动力，以错流方式进行过滤，使溶剂及小分子物质通过,大分子物质和微粒子,如蛋白质、水溶性高聚物、等被滤膜阻留，从而达到分离、分级、纯化、浓缩目的的一种新型膜分离技术。
（2）单克隆抗体纯化策略
每个单抗等电点、电荷密度、疏水性、糖基化程度等生化性质各不相同选择单抗的纯化方法，既要了解它们的共性，又要了解个性，从而制定相应的幼化等略同时也针对不同抗体和其生产宿主的特性制定纯化策略。

无菌制剂工艺流程概述
无菌制剂生产工艺通常分为终灭菌工艺和非终灭菌工艺（即部分或全部工序采用无菌生产工艺)。终灭菌工艺产品包括大容量剂和小容量剂等;无菌工艺产品包括无菌灌装液体制剂、无菌分装粉针剂和针剂等。目前市场还有新型的复合型制剂，如粉-液多室袋制剂、液-液多室袋制剂等。
本节将以无菌冻干制剂为例，介绍无菌制剂工艺过程及验证特点。本节介绍的无菌制剂验证特点和要点，对无菌原料药和生物制剂中的无菌生产工艺同样有参考意义。
无菌制剂生产的关键工艺步骤是无菌组分、物料或部件暴露操作，有可能被污染的工艺步骤和过程。
（1）清洗和准备（包括物料和器具)
直接接触药品的包装材料（如胶塞、容器）通常存在4种污染:微生物、内、外部微粒和外部化学污染。清洗可将微粒、化学污染、内控制在规定的范围内，必要时经灭菌后使用。物料的清洗、灭菌工艺需经过验证。
器具的清洗、灭菌要求与物料类似。对于无菌工艺而言，直接与内包材、产品接触的器具和设备部件必须清洗和灭菌。
处理后的物料和器具的存放和转运应避免二次污染。中国GMP (2010年修订)附录1“无菌药品”*十三条明确规定“已灭菌设备的转运和存放条件。对非终灭菌产品，其洁净级别应为B级背景下的A级”。
（2）药液的配制(包括过滤)
配制（或备料）的环境应根据无菌制剂产品药液的特性确定其相应的洁净级别。药液的称量设备应进行确认，其准确性、性和量程范围应满足工艺要求。如果称量粉末物料,还要注意设置物理隔离、除尘或其他装置，保护人员和环境免受污染。现场的通风设施应能避免气流引起的交叉污染。
配制的药液应进行必要的检测,如含量、pH等。
除菌过滤可降低灌装前药液的微生物负荷。过滤药液的过滤器与药液的相容性应在差条件下得到确认。过滤后的滤器完整性应进行检查，必要时过滤前的滤器完整性也应检查。
药液配制过程中的风险主要来自干上一批产品的残留污染。
（3）灌装
通常液体灌装一般采用计量活塞泵或时间-压力控制系统的灌装方式进行;药粉分装一般采用等容积原理，通过控制一定的容积来保证产品的分装，一般有气流分装和螺杆分装两种方式。
无菌产品的灌装是整个无菌药品生产过程中关键的工艺步骤。此阶段，药品直接暴露在空气中,是高风险的生产工序。灌装区域是整个洁净环境的**，称为关键区域。
灌装或分装和密封的时间应缩短以限度降低污染的可能。另外，必须采取措施减少操作人员对关键区域的干扰。如关键区域的开门停机报警功能，甚至采用隔离器技术隔绝操作人员的干预;某些产品在灌装后进行充氮保护等。
（4）冻干
冻干过程包括冷冻、升华和解吸附三个阶段。其所需的工艺设备庞大，工艺过程复杂,参数控制严格。幸运的是,冻干机技术已经相对成熟，能够自动完成设定好的冻干工艺。但是,
不同产品，甚至相同产品在不同的冻干机上其工艺参数都有所不同，应进行冻十工艺的开发研究（cycle development,CD)，确定其工艺参数的运行范围。冻干机宜选择CIP和SIP功能。
冻干机应结合产品性能进行验证，如真空泄漏量、隔板升/降温速度、温度均一性等。
（5）轧盖
无菌冻干产品全密封操作是在冻干机内完成全压塞的产品出箱后，被关入轧盖机完成轧盖操作。需要指出的是，未轧盖的产品视为未全密封的产品,其转云必须在A级洁净级别保护下进行。轧盖区域应结合产品的密封性能、设备状况、铝盖特性等设计合适的洁净级别。
轧盖过程易产生金属颗粒或胶塞脱落现象，因此应考虑设置必要的除污染设施和检查装置,以消除污染和确保产品的密封完整性。
（6）无菌产品的终处理
产品的密封性应进行确认。对熔封产品，要求检查;对西林瓶产品，没有检查的强制要求。通常通过一套包括密封性验证在内的质量保证过程，来产品的完整性。
缺陷检查（如可见异物、破损）和控制应选择合适的方法。
终包装前，应对容器、包装材料、标签和标签打印内容（如批号、有效期）等进行确认,以减少产品的包装差错和混绢的风险。

洁净室物料净化
1.1洁净室的原辅料、包装材料和其他物品出，应设置物料净化用室和设施。
1.2进入无菌生产洁净室的原辅料、包装材料和其他物品，除应符合本标准*5.3.1条的规定外，尚应在出设置供物料、物品灭菌用的灭菌室和灭菌设施。
1.3物料清洁室或灭菌室与洁净室之间应设置气锁或传递柜。气锁的静态净化级别应与其相邻别洁净室一致。
1.4传递柜应密闭良好，并应易于清洁。两边的传递门应有防止同时被开启的措施。传递柜的尺寸和结构应满足传递物品的要求。传送到无菌生产洁净室的传递柜应有相应的净化设施。
1.5洁净室产生的废弃物应有传出通道。易产生污染的废弃物应设置单的出口。具有活性或毒性的生物废弃物应灭活后传出。

原科约上艺验证要点
1.非尤菌原料药工艺验证
在进行工艺验证批生产之前，需要对工艺验证的先决条件进行确认，这些先决条件包括但不于以下几点。
① 人员及培训     人员应具备相应的资质、熟悉本岗位职责、经过培训并合格。
②文件    包括验证所需要的工艺验证程序和验证方案、记录、操作SOP及其他GMP管理SOP等。
③厂房设备    厂房设备应该经过确认,包括库房、洁净室、工艺设备、公用工程、清洗消毒与灭菌设备和其他设备等。
④HVAC    空调系统和洁净环境应经过确认。
⑤工艺用水系统    应至少完成性能确认的前两个阶段。
⑥仪器仪表校准    所有关键的仪器仪表均应该经过校验并付合预期要求;产品检验相关的仪器应该经过确认或校验。
⑦分析方法    所有成品、中间体及关键原材料的分析方法需要完成确认或验证。
⑧物料    确认所有相关的物料均已检验合格，物料供应商也经过相关审计（起始物料的供应商提供的样品已完成相应的试验）。
当确认工艺验证的各项先决条件均已具备之后，就可以开始验证批次的生产。一般来说，传统工艺验证至少进行连续3批的生产，验证工艺应该与既定的商业化生产工艺完全一致，验证过程中应该对所有关键工艺参数进行确认,并对所有的关键控制点进行检查，以确认工艺的稳定性和重现性。
对原料药来说，工艺验证针对整个产品完整工艺流程进行，不同原料药的生产工艺流程不同，以下介绍典型的化学合成原料药生产工序工艺验证要点。
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