1000级制药厂gmp洁净车间洁净工程

中净环球净化可提供GMP车间、药厂车间、洁净工程、无尘车间、实验室的咨询、规划、设计、施工、安装、改造等配套服务，技术、经验丰富、价格实惠。
生产工艺设计
1.前处理工艺
由于原材料的性，保证材质量的稳定性是十分必要的，需建立符合良好终止管理规范的种植基地，规范炮制方法。材和饮片的储存、运输应符合中国GMP(2010年修订）附录5*17条至23条以及*28条的要求和其他要求。
中国 GMP （2010年修订）附录5规定:
*十一条 提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作，并在线进行清洁，以防止污染和交叉污染。采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区;采用敞口方式生产的,其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。
*二十九条  在生产过程中应当采取以下措施防止微生物污染:
（一）处理后的材不得直接接触地面,不得露天干燥;
（二）应当使用流动的工艺用水洗涤拣选后的材，用过的水不得用于洗涤其他药材，不同的材不得同时在同一容器中洗涤。
*三十条  毒性材和饮片的操作应当有防止污染和交叉污染的措施。
*三十一条  材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得**饮用水标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯化水。
2. 提取、精制、浓缩工艺
提取物是多数制剂的起始原料，提取工艺对于制剂是至关重要的。提取主要受溶剂、温度、时间、pH等因素影响、提取工序多、周期长，且大部分为多味药材混合提取物，提取过程各组分相互反应，提取工艺的影响因素很多，如药材粉碎度、多糖和蛋白质，这些都为微生物繁殖提供了有利条件,所以,在提取过程中应采取措施控制微生物水平。提取后的固液分离方法有自然沉降、过滤、离心等。之后，对分离产物进行浓缩，有真空浓缩、膜蒸发等方法。浓缩液的干燥常用常压干燥、减压干燥、喷雾干燥等方法。因提取物成分复杂、有效组分不明确，现阶段质量手段十分匮乏。检测项仅有相对密度、溶解性、定性指标、定量指标、总固体含量以及微生物限度等。
提取浓缩设备应尽可能洗择带有自控系统的，使用管道连接，材质和内表面光洁度符合工艺要求、易干清洁。提取工艺应该关注药材投料量,药材料碎度、药材湿润度、提取溶剂（浓度、pH等)、提取溶剂量、提取温度、提取罐内压力、提取次数等参数。
常见的精制工艺有:萃取（水提醇沉法和醇提水沉法、**临界萃取法)、膜分离法、柱分离法等。水提醇沉法和醇提水沉法分离效果较差，**临界萃取法（常用CO2)一般用于热敏物质、挥发性物质的提取分离。膜分离是利用两侧的压力差、浓度差、电位差使药液各组分有选择地分离。柱分离法一般使用大孔吸附树脂,吸附药液中各组分，然后使用合适的溶液洗脱，收集相应阶段的洗脱液,达到分离的目的。

无菌工艺选择的决定因素
基于“质量源于设计”（QbD)的理念，根据在产品研发和扩大生产过程中积累的对产品和工艺的理解,设计无菌制剂产品工艺。
从灭菌工艺决策树可以看出，过度杀灭法是的灭菌方法，其无菌保证水平，潜在的污染可能性小;其次是有限度的灭菌，满足F。值和SAL的要求:再次是采用除菌过滤工艺;才是无菌操作工艺。从过度杀灭法到残存概率法，到除菌过滤,再到于菌生产，其无菌保证水平SAL大幅降低，从10-12降低到了10-3。可见，无菌生产工艺是风险的工艺。
依据产品特性和EMA推荐的决等树，确认产品除菌的工艺条件是进行厂房设计、布局和设备选型等工艺设计工作的前提和基础。除了产品耐热性外，也应该充分考虑其他产品特性，如毒性、致敏性、促生长性等，每种特性都对无菌制剂产品的工艺设计有着重大影响。
此外，产品的剂型和包装形式也会对工艺设计产生较大的影响。不同的剂型对厂房设计、设备选型和工艺条件的确认都会有影响。无菌冻干产品和滴眼剂的工艺就有很大的不同。西林瓶和安瓿瓶的设备选型会有很大不同。预灌装剂的设备与前两种区别较大。不仅如此，厂房设施、平面布局、洁净环境控制和压差控制、物流的设计都会依据不同的包装形式而有所不同。
的无菌制造技术同样对传统的洁净室设计技术提出了挑战。吹灌封、隔离器以及机器人等技术的发展对无菌生产工艺产生了巨大的影响。

离心
离心工艺验证时应主要关注离心、洗涤工艺的效能确认，对离心设备本身的离心、洗涤效能的确认可能在性能确认时已使用模拟物料进行过确认。在工艺验证阶段应该针对商业化生产规模的产品生产对离心和洗涤效能的重复性和稳定性进行确认。
评价离心效能的指标应考虑:
①滤饼湿含量    目前离心设备配置在线滤饼取样装置日益增多，但需注意，由于湿分往往是易挥发的**溶媒，因此取样和取样后的样品处理应保证样品中的湿分含量不发生变化，即样品与实际离心结界后中间产品湿分的一致性。
②离心时间    即从结晶悬浮液进料到甩干的时间。
③母液澄明度    应考虑由于结晶料液温度往往**室温，离心后母液管道和储存设备均未配置保温,当母液温度升高后可能会造成透过离心过滤介质的晶体溶解。
评价洗涤效能方式可考虑:
①滤饼洗涤前后的杂质水平或**残留水平（当采用其他溶媒洗涤时，例如水洗)，洗涤后的产品杂质水平应该符合产品质量标准的要求;
②洗液pH     主要适用于当洗涤的主要目的是除去滤饼中的酸或碱时。

1.原料药工艺流程概述
原料药的生产即通过化学合成、培养或发酵提取、**资源回收，或通过以上工艺的结合而得到目标成分，按照制备工艺分为化学合成原料药、发酵类原料约和动植物提取类原料药,按照产品特性分为无菌原料药和非无菌原料药。
a.化学合成原料药的生产工艺
化学合成是原料药生产的主要方式之一，通常是起始物料与其他化合物通过若干步骤的化学反应得到特定化学结构的目标产物，如缩合、取代、酰化、氧化还原等;然后再经过一步或几步的精制，如脱色、过滤、重结晶、干燥等，得到终的原料药产品。
化学合成类原料药中间体和粗品在无洁净级别生产区生产，而终成品的精制、干燥和包装工序通常在D级洁净区进行。
b.发酵类原料药生产工艺
发酵也是原料药生产工艺的主要方式之一，尤其是抗生素类原料约，如青类、类等，通常是通过发酵和化学合成的半合成方式得到的。此类生严工艺先通过生物发酵得到目标化合物的主要结构，例如青的β-内酰胺结构，然后再进行结构修饰，得到终目标化合物,再经过精制如重结晶得到终原料药。发酵过程一般需要经过菌种接种、发酵培养、过滤、反应、精制等步骤。
c. 动植物提取类原料药生产工艺
自然界是**的化合物宝库,动物或植物通过新陈代谢，产生了许多仅靠目前的合成手段无法实现却对疾病有重大意义的化合物，因此动植物提取是获取目标化合物的重要方式，也是生产原料药的主要方式之一。如疟疾的，从动物内脏中提**到的用于心血管疾病的肝素等。
近年来，通过从动植物组织中提**到生产原料药的中间体,再通过一定的化学合成和结构优化，终得到目标化合物，这样不仅能大幅提高其疗放，还能进一步地减少其毒。例如药物喜树碱，通过进一步的结构修饰,得到选择性较好，毒较小的盐酸伊立替康、拓扑替康等药物。
一般来说，动植物提取类原料药的生产工艺分为4个部分，即原材料的前处理、提取、结构修饰和精制。
d. 无菌原料药生产工艺
按产品的微生物水平和目标剂刑,原料药分为非无菌原料药和无菌原料药。无菌原料药又分为终灭菌的无菌原料药和非终灭菌的无菌原料药，但由于原料药大多对高温高热、高湿高压、辐射等敏感，采用终灭菌的无菌原料药很少。目前非终灭菌的无菌原料药通常是将产品一步精制成盐或与除菌工艺相结合，采用预过滤加两级0.22μm 的除菌过滤实现终产品无菌的。经过除菌过滤后的药液通常采用结晶、冷冻或喷雾干燥的方式得到终的无菌原料药产品。
无菌原料药前段生产工艺根据活性成分获取来源，在上述a、b、c分别进行了介绍，以下将从粗品处理开始介绍无菌原料药生产工艺。在传统的无菌原料药生产中，粗品的溶解、脱色在C级洁净区进行，除菌过滤、结晶、离心/过滤、干燥粉碎、混合、分装是在B级洁净区加A级层流环境下进行。目前，无菌原料药越来越多地采用密闭系统装备，降低了无菌操作过程污染风险的同时降低了生产过程对外界环境洁净级别的要求。
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