10000级口服固体制剂洁净区净化工程

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原科约上艺验证要点
1.非尤菌原料药工艺验证
在进行工艺验证批生产之前，需要对工艺验证的先决条件进行确认，这些先决条件包括但不于以下几点。
① 人员及培训     人员应具备相应的资质、熟悉本岗位职责、经过培训并合格。
②文件    包括验证所需要的工艺验证程序和验证方案、记录、操作SOP及其他GMP管理SOP等。
③厂房设备    厂房设备应该经过确认,包括库房、洁净室、工艺设备、公用工程、清洗消毒与灭菌设备和其他设备等。
④HVAC    空调系统和洁净环境应经过确认。
⑤工艺用水系统    应至少完成性能确认的前两个阶段。
⑥仪器仪表校准    所有关键的仪器仪表均应该经过校验并付合预期要求;产品检验相关的仪器应该经过确认或校验。
⑦分析方法    所有成品、中间体及关键原材料的分析方法需要完成确认或验证。
⑧物料    确认所有相关的物料均已检验合格，物料供应商也经过相关审计（起始物料的供应商提供的样品已完成相应的试验）。
当确认工艺验证的各项先决条件均已具备之后，就可以开始验证批次的生产。一般来说，传统工艺验证至少进行连续3批的生产，验证工艺应该与既定的商业化生产工艺完全一致，验证过程中应该对所有关键工艺参数进行确认,并对所有的关键控制点进行检查，以确认工艺的稳定性和重现性。
对原料药来说，工艺验证针对整个产品完整工艺流程进行，不同原料药的生产工艺流程不同，以下介绍典型的化学合成原料药生产工序工艺验证要点。

（1）合成反应
在起始物料的化学结构的基础上，经过多个步骤的化学反应,得到且右目标化合物结构的原料药粗品，再经进一步的纯化，如重结晶、脱色等，得到终的原料药产品，这是几乎所有的化学合成与半合成原料药工艺模式。影响化学反应结里的中间控制参数通常包括:物料配比、加料顺序、反应温度、反应时间、压力、搅拌速度等。
由于生产规模的变化，原研发或中试阶段确定的反应时间往往不适用商业化生产。应在试生产时对商业化生产规模的反应终点进行考察。通常可以适当增加取样的频次，考察起始物料、产物、杂质等的含量水平的变化趋势，依据试生产结果确定一个合适的反应时间范围，再通过工艺验证对该参数进行验证，以确认其重现性和稳定性。应适当增加工艺验证时的取样频次﹐例如在既定反应时间前每隔一段时间取样，考察相关的判断指标的变化趋势;同时可以适当对反应进挑战，如按长反应时间进行控制。另外还应该考虑以下因素:
①选择的判断指标应具备代表性，例如起始物料、产物、杂质的含量;
②应考虑检测手段的迟滞性对反应的影响;
③取样方法和取样本身对反应的影响。
（2）过滤
过滤是原料药生产过程中进行固液分离的有效方式，工艺验证应对相关的过滤工艺进行确认;在产品工艺开发和设备设计选型时就应充分考虑可能影响过滤的因素，如料液的黏度、压力、过滤介质的孔径和过滤面积等。
原料药生产常采用高温溶解、过滤、低温析晶的重结晶过程来实现产品的精制。对于大多数无菌或非无菌原料药，在粗品重溶解之后会加人活性炭脱色后再过滤至洁净区。粗制过滤过程中由于料液温度的降低，易出现晶体析出堵塞管道或过滤器的情况，不仅影响生产,严重时可能导致整批产品的报废，因此管道和过滤设备的保温尤为重要。在工艺验证之前应对管道和设备的保温效果进行确认，另外在工艺开发和放大试生产过程中应该对物料性质有相当的了解，确定合适的物料配比和过滤温度、压力。进行工艺验证时,应建立适当的方法，对料液的过滤效果进行确认，如增加对过滤后料液的取样，测试其可见异物;另外应和记录相关工艺参数，如料液温度、过滤前后压力、流速，确保均在预期的范围内。

单克隆抗体药物的生产原液工艺验证部分要点
根据单抗各工艺参数对产品质量的影响情况进行风险评估，确定工艺参数的风险级别及关键工艺参数，并对关键工艺参数进行验证。工艺验证将至少成功连续生产3批产品，以工艺过程的可靠性和重现性。验证批次的数量应能够保证统计学置信区间的需求，在验证过程中应尽可能多点高频率取样，以获得足够多的信息支持验证结论。具体的验证过程如下。
（1）细胞复苏过程
细胞复苏过程主要控制培养温度、培养基pH、摇瓶转速、培养时间等参数。主要的质量属性是细胞生长状态，另外需要控制的是外源微生物的污染。
（2）生物反应器扩增
**介绍生物反应器的控制逻辑符合PAT 要求，因此，设**的控制一般考虑温度、反应器转速、pH、 CO2压力、O2压力、N2压力等参数。主要的质量属性是细胞生产状态和扩增速度、细胞密度、细胞活性等，同时需要注意外源微生物污染。
（3）澄清过滤
过滤过程的压力、流速等会决定工艺持续过程,有些产品需要考虑过滤过程的环境温度对目标蛋白质的影响，所以温度也有可能需要控制。主要的质量属性为澄清过滤后的澄清液中无细胞或细胞碎片。
（4）粗纯
粗纯工艺的目的是去除宿主蛋白质等杂质，通常采用层析的方法。本过程需要注意的是层析缓冲液的浓度、pH、流速、纯化过程环境温度、保留时间、紫外检测的峰型、收峰时间等参数，主要的质量属性是杂蛋白质去除的效果和目的蛋白质的浓度和产量等。
（5）去病毒
去病毒的工艺验证应在工艺验证工作之前进行，可以在此步骤进行病毒检测。
（6）精制
精制的目的是进一步提高目的蛋白质的纯度，通常采用层析方法，如分子筛等。所以输入的条件与粗纯是一致的，不过质量属性中，应确定目的蛋白质的纯度和杂质的含量，如使用 ELISA 或 SDA-PAGE或 HPLC等方法进行检测。
（7）除菌过滤
除菌过滤过程的前提是过滤器完整性检测合格，过程中需要控制过滤压力、流量等，质量属性即无菌检查结果。因为这步操作结束后即为原液，因此会在此步结束后按照原液质量标准进行全检。
单克隆抗体生产工艺验证实施执行时，要按照已批准的生产工艺验证方案讲行单克隆抗体生产工艺的验证。工艺验证的批次至少保证3批。此外,还应注意:
⑴操作人员按单克降抗体药物的生产工艺规程进程操作，生产工艺规程要对所要求的工作进行充分描述;
⑵在工艺验证过程中对所列出的关键工艺参数进行检查确认;
⑶根据工艺过程及产品质量标准确定的取样计划，合理安排人员进行生产产品的取样，可以根据统计分析样本量需求安排取样计划;
⑷生产工艺结束后，应按文件规定对产品进行成品检验，检验结果应符合成品质量标准,将统计结果记入测试数据表中;
⑸据验证检验结果,对工艺验证结果的各步骤进行总结。

制药工艺验证
工艺验证是为与产品制造相关的人员、材料、设备、方法、环境条件以及其他有关公用设施的组合可以始终如一地生产出符合企业内控标准及国家法定标准的产品，工艺稳定可靠，符合GMP要求。本文从原料药、口服固体制剂、无菌制剂、生物制品和的生产工艺特点分别讲行阐述,强调“基于风险分析”的工艺验证执行。
一.原料药工艺验证
本节采用了ICH Q7中的关键概念和定义。
（1）原料药（Active Pharmaceutical Ingredient， API)
原料药是指在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在制药时成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断、、缓解、处理或疾病预防中有药理活性或其他直接作用,或能影响机体的功能和结构。
（2）中间体（Intermediate)
中间体是原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为原料药的一种物料。中间体可以分离或不分离。
（3）物料（Material)
物料是原料（起始物料、试剂、溶剂)、工艺用品、中间体、原料药、包装及贴签材料的统称。
（4）非无菌原料药（Non-Sterile API)
非无菌原料药法定药品标准中未列无菌检查项目的原料药。
（5）无菌原料药（Sterile API)
无菌原料药法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药，需要对可能引起微粒、微生物和内的潜在污染讲行严格控制。
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