金华10000级 药厂GMP车间工程 布局

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  HVAC系统可作为对环境条件控制的支持系统，通过数据和记录，将“GMP 关键参数”提供给生产人员，从而对系统产生直接的影响。这个系统需要通过研究以确认其合乎要求。这些“GMP 关键参数”和记录系统，好单设置，与其他 HVAC 控制系统（如楼宇控制系统 BMS）区分开，以避免确认过程变得复杂。HVAC 的自动控制系统将主要用来控制温度和湿度等变量，同时在一些较复杂的系统中，还可对下列变量进行主动控制：房间压差；送风和排风（或回风）的定风量控制；过滤器阻力（压降）条件；动态的房间压力控制；在设计中，还要考虑到当自控系统失效时，会对 HVAC 系统产生什么影响，例如要考虑当风量失去，或动态压力控制失效时。
  在设备和风管的安装过程中，HVAC系统必须尽可能保持干净。可采取下列措施：在安装之前密封已经预清洁的设备/风管；用消毒剂完整的擦拭风管；另外重要的是整个系统要留有清扫口，以便必要时，可对系统进行人工清洁和消毒，但是，留有人员与保持系统密封之间有矛盾，因此面板的设计必须合理、密封良好。作为维持环境条件的组成部分，必须定期的或临时的降低生产区及其 HVAC 系统的微生物负荷，这可包括下列措施：对部分或全部系统用消毒剂进行熏蒸；在生产区进行消毒剂熏蒸循环；重要的是在设计阶段，就要了解如何进行控制，并采取适当的安全措施；例如，采用的过氧酸作为熏蒸剂，需要后续的通风以能有效的排除熏蒸残留物；另外消毒剂不能降解其接触到的物质，如过滤器的密封等。

  设备和服务系统的维护必须在无菌区外进行。例如对HVAC系统来说，不必进入无菌区，就可对风量平衡阀和控制元件进行维护。设计师同时必须了解工厂设施的维护计划。例如安装风机轴承震动探测器，将对设备维护工作有利，可避免设施的非计划停工。对故障现象的率的、快速的反应，将可抵消系统备份的增加。这就是为何采用标准配件如统一规格的 HEPA 过滤器的原因。HVAC 维护人员必须受过良好的培训，必须对无菌区环境参数的变化有所警觉和记录，并理解其含义。反应的速度和准确度将影响设施的运行效率。他们必须明白他们的工作（例如打开运行中的空调箱的门）可能会干扰房间的“关键参数”并进而影响到产品的质量。如果发生了**过正常操作范围的变化，但还是在工艺限度之内，此时需要额外的环境。例如，送风机风量**所需的低换气次数，或房间压力小于正常值，必须增加其他重要参数的收集，以判断房间环境是否依然受到控制。
  服务于无菌生产区的HVAC系统其空气循环是一种通常的做法，也是一种良好的实例，这种方法可减小过滤器的微粒负荷，同时必须考虑到另外一些因素：在多用途设施内的潜在的交叉污染；被产品所污染的空气的再意外循环将影响操作和维修人员，这种污染也许可通过设置回风过滤器来加以克服。过滤器必须是“安全更换”型，以保证维护人员的安全。系统中HEPA过滤器的安装位置的关键在于不使空气有被再次污染的可能；对于B及其以上的净化级别，送风末端设置HEPA过滤器是必须的。末端过滤器的堵塞会导致预先设计的压差的不同；对此有几个不同的解决办法：定期的更换HEPA过滤器；对末端HEPA 滤器采用某些定风量控制形式；安装*二级HEPA过滤器，某种程度上保持末端两个过滤器的一致。

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  空气除湿的原理和方法有：升温降湿、冷却减湿，吸收或吸附除湿三类；空气经过常规冷冻水表冷器，温度下降，含湿量下降，这种降温去湿处理就是典型的冷却减湿处理过程，而空气经过加热，温度上升，相对湿度降低的过程即为升温降湿过程；干燥剂系统对空气的处理过程即为吸收或吸附除湿过程，因其输送空气的远**盘管，干燥剂系统广泛应用于制药行业进行除湿。环绕式盘管系统是一个简单的管道回路，上游为预冷却盘管，下游为再热盘管，将主冷却盘管夹在中间，泵入的循环流体将高温混合空气的热量传递到再热盘管，再热盘管将来自主冷却盘管的冷空气加热；环绕式系统可降低主冷却盘管的冷却负荷：再热能量由预冷却盘管中循环流体吸收的热量提供，而不是由外部能源提供。
  双路系统采用两根盘管（冷冻水或直接蒸发-致冷剂）来分别冷却流入的外部新鲜空气和室内回风空气，高温潮湿的室外空气被一个“主”盘管冷却到 5-7℃，达到除湿目的；“”盘管对部分温度较低的干燥回风空气进行干冷却，部分回风空气可能绕过盘管并与冷却后的回风空气混合，之后这两个气流（外部空气和回流空气）混合为具有一定温度和湿度的供给空气。双路系统可达到环绕式回路系统的能量效率，且能够较好地控制外部空气通风率；双路系统将可显热冷却与潜热冷却分开，便于控制供给空气的温度和湿度；双路系统可单安装，也可与增加的暖通空调设备、回流设备安装在一起。干燥剂系统适用于（且常用于）需要大量除湿而冷却除湿方法很难达到较低空间湿度在 3℃以下的情况，这种系统可根据外部空气与回风空气所占的百分比、外部空气相对湿度及回风空气的空气流量进行设置，以调节部分或全部进入空气。

  除湿设备应在盘管上游设置过滤器并在盘管下游设置风机（在抽风系统中），以提供少量再热，较低的表面流速可以减小空气压降，并提高盘管的除湿性能。合理选择暖通空调设备（盘管、风机、泵、风门等）的型号和规格，确保在较端工况下提供所需的显冷和潜冷；这些通常不会同时出现（一般情况下，温度高的时候湿度不是大），设计部分负荷工况的能量效率，因为峰值负荷出现的时间通常只占运行时间的2%左右。应在转轮除湿机的下游设置空气过滤器，用于收集松散的干燥剂和可能从转轮流出的再生空气中的污染物，再生空气的预过滤必须与工艺空气的预过滤相适应，以减小末端过滤器的负荷；转轮除湿机组的下游需要冷却，以除去空气经转轮处理后吸收的热量。空气先经过预冷却达到较低的含湿量，然后再进入转轮处理，可提高转轮除湿机的干燥性能和能量效率。
  干燥剂转轮介质应抑菌、无毒、不腐蚀、不易燃，完全采用惰性无机粘合剂和玻璃纤维制成，干燥剂均匀、地分布在整个基体结构上，形成均质介质；干燥剂转轮应能够至少在5年内保持近的干燥性能。干燥剂系统在下列条件下较适用：要求供给空气的温度较低；潜热负荷比例较高；可利用蒸汽、热水或废热提供低成本或免费的再生热量；与燃气或蒸汽成本相比，用电成本（用于冷却除湿）较高。在下列情况下，采用干燥剂系统比冷却除湿系统有利。这些系统包括：设施内湿度低，有助于提高经济效益；湿负荷高，显热负荷低；需要较多的新鲜干燥空气；可利用废气通过能量回收进行干燥剂后冷却；有低热能（蒸汽、燃气）可用，或电费较高；干燥供给空气管道可提高经济效益和生物负载效益；有用于干燥剂再生的低成本热量。

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  巴氏消毒指低温灭菌，用80℃以上的热水循环1-2H，采用这一消毒手段的纯化水系统，其微生物污染水平通常有效地控制在**50cfu/ml的水平；由于巴氏消毒能有效地控制系统的内源性微生物污染，一个前处理能力较好的水系统，内可控制在5EU/ml的水平。在水处理中，水箱、交换柱以及各种滤过器、膜和管道，均会不断滋生和繁殖，目前在高纯水系统中能连续去除和病毒方法是用臭氧，使用臭氧消毒并在用水点前安装紫外灯减少臭氧残留，是纯化水系统消毒的常用方法之一。
  臭氧的半衰期仅为30-60min，由于它不稳定、易分解，无法作为一般的产品贮存，因此需要在现场制造，用空气制成臭氧的浓度一般为10-20mg/L，用氧气制成臭氧的浓度为20-40mg/L，含有1%-4%臭氧的空气可用于水的消毒处理；臭氧的残留一般应控制在**0.0005-0.5mg/L的水平，以免影响产品质量，去除或降低臭氧残留的方法有活性炭滤过、催化转换、热破坏、紫外线辐射等；臭氧适用于水质及用水量比较稳定的系统，当其发生变化时应及时调整臭氧的用量，当水的浑浊度小于5mg/L时，对臭氧消毒灭菌的效果影响较微，浑浊度，影响消毒效果；如果**物含量很高时，臭氧的消耗量将会升高，其消毒能力则下降。
  波长在200-300nm之间的紫外线有灭菌作用，其灭菌效果因波长而异，其中以254-257nm波段灭菌效果；水层厚度同紫外线杀菌效果有很大关系，水流速度不**过250L/h的管路，以30W的低压汞灯对1cm厚的水层灭菌时，灭菌效率可达90%，对2cm厚的水层的灭菌效率在73%，对3cm厚的水层的灭菌效率为56%，对4cm厚的水层则下降到40%；如果水中含有芽胞，水层厚度应减少至1.4cm，水的流速减少至90L/h；如果水中含有水泥污物，则有效水层厚度还应下降，水流速度亦减小，否则就达不到预期的灭菌效果。

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制剂生产工艺简介
目前市场上销售的单克隆抗体药物绝大多数以剂的形式进行生产、销售和使用。
（1） 原液解冻
      利用原液解冻装置（如水浴锅）将原液进行解冻，设置解冻温度和解冻时间，待完全解冻后进行配制和灌装。
     （2）缓冲液配制
配制（可备料）相关的洁净区级别应根据产品的生产工艺确定。物料准备中应确保料量符合指令要求，标识清晰，应采用双人复核，避免投料量或转运过程中差错。使用自动称量系统的设备，应考虑称量系统的连接电缆、软管对称量线性和称量范围的准确性的影响。配液结束后对溶液的品质应进行必要的,如含量、pH等。除菌过滤可以降低灌装前的药液微生物的污染水平。过滤器与产品成分的相容性应在差条件下得到确认，通常使用两只过滤器串联过滤。推荐配液后直接过滤至缓冲罐，以缩短除菌过滤前的药液存放时间。药液配制过程中风险主要源自上一批次产品的残留污染。配制容器和附属系统先应考虑在线清洁和在线灭菌;必要时也可以考虑人工清洁、湿热灭菌后组装或组装后在线灭菌。
过滤后的滤器完整性应该进行检查，必要时过滤前滤器的完整性也应进行检查。完整性检查宜考虑在线检查。使用容易产尘的物料时应采取物理隔离、除尘或其他装置，降低污染。现场通风设施应能阻止气流引起的交叉污染。
 （3）灭菌
制剂工序使用的铝盖、胶塞、西林瓶和器具都要经过灭菌的处理,应结合灭菌物的特性、要求（如除热原）选择合适的灭菌工艺。灭菌设备性能、灭菌工艺应得到验证。单克隆抗体产品因对热不稳定, 为非终灭菌产品,应采用无菌生产工艺（除菌过滤法或无菌操作法)进行制备。
（4）灌装
液体装量控制一般使用计量活塞泵或者时间-压力控制系统，装量较准确。通过活塞孔容积和螺杆间隙体积进行定量灌装、对无菌生产丁艺而言，灌装（或分装）是高风险的生产工序，除菌过滤后的药液、无菌原料药将直接暴露在开放空气条件下，虽然在A级环境下操作，但仍应该缩短灌装和密封（如扣塞）的时间以程度降低污染的可能。低温存放的产品应控制在低湿度条件下，以防止设备和容器的结露。灌装后部分产品（如对氧气敏感的粉针剂）需要通人除菌过滤的氮气，降低灌装中氧气的混入量。灭菌后灌装零部件应采取防止污染措施,如在A级保护或者密闭条件下传送。
（5）轧盖
轮盖工序主要是防止胶塞脱落，为产品提供长期的密封保证。轧盖区域应结合产品的密封性能、设备状况、铝盖特性等设计合适的洁净级别。轧盖过程中容易产生金属微粒或胶塞脱落现象,因此应考虑设定必要的除污染设施和检查装置,以消除污染和确保产品的密封完整性。
（6）灯检
通过灯检剔除个别有异物的产品，应通过生产工艺及其控制保证产品中产生异物的概率。灯检仅为防止有异物产品上市的措施。灯检人员的素质和培训水平、灯检台的照度和背景、灯检的时间是该工序效果的主要影响因素。采用自动灯检设备必须通过验证，不**人工灯检的质量保证水平。相关的 SOP包括：灯检区的清场,灯检废品的管理,灯检设备的维护，灯检人吊的培训方法,灯检连续工作的时间规定等。
 （7）包装
产品经贴标签、装箱后成为成品。包装线重要的是防止混淆。应确保标签正确，批号、生产日期和有效期等信息准确。产品数、标签消耗数等应合理平衡。为防止混绢，包装区应能防止无关人员进入。应有SOP规定防止标签信息差错、混淆的措施,数额平衡的检查方法和可接受标准等。
不同单克隆抗体药物其生产的工艺虽不同,但均可分为原液生产工艺和制剂生产工艺两部分。原液生产工艺主要包括:细胞培养工艺和纯化工艺两部分。目前在**的单克隆抗体市场,全人源化单克隆抗体是未来的发展方向。在FDA 批准上市的80多种基因工程和抗体工程产品中,抗体类产品有26种，其中18种为人源化抗体。

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