千级药厂外包GMP无菌生产车间净化工程

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结晶
原料药生产常采用的结晶方式有冷却、溶析和蒸发，影响结晶的主要因素是料液的过饱和度、温度和干扰。工艺验证时，产品结品的溶媒配比、溶媒添加速度、降温速度、养晶温度、养晶时间、搅拌速度等参数均基于产品开发和工艺放大、试生产的数据和经验已确定,但由于生产设备、规模及其他公用工程可能存在的变化，加上其他不可控因素的干扰，必须在工艺验证中考察结晶工艺的重现性和稳定性。
对于已确定的结晶工艺，验证过程中应保证这些参数均被有效控制，如物料配比、降温速度、析晶时间和温度、搅拌转速等。判断结晶工艺的重现性和稳定性的标准不仅包括上述参数应在控制范围内，还包括结晶后产品晶型、杂质水平等指标与既定的质量标准相符，情况下还应包括产品的溶媒残留水平，因为有时由于结晶速度过快，造成晶簇内部包裹溶媒，进而使终产品的溶媒残留水平**标。因此在制定验证方法、考察指标和合格标准时应基于对工艺的理解和熟悉，组成由产品开发和生产部门组成的技术团队，对相关的工艺控制措施、取样方法等进行讨论,以确定一个科学有效的验证方法。
另外，在结晶过程中增加对母液中产品含量水平的监测也是结晶工艺验证的一个有效的方法，如产品析晶过程中每隔一定时间取样,过滤后测试母液中产品含量水平的变化，以确认既定结晶时间的有效性，如当母液中产品含量在既定时间范围持续一段时间后不发生变化或变化很小，即可确定结晶时间是有效的。如涉及添加晶种，需确认晶种本身不能对产品质量造成影响,例如引入新的杂质。

口服固体制剂工艺流程概述一
片剂生产工艺流程包括原辅料预处理、配料、制粒、干燥、整粒、混合、压片、包衣以及内包装、外包装等步骤，以A产品生产工艺为例。
1.原辅料前处理
原辅料使用前应目检、核对毛重。液体原料必要时应过滤，以除去异物。
原辅料前处理包括粉碎和过筛。粉碎的目的在于减小粒径，增加比表面积，有利于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度，有利于制剂中各成分混合均匀;过筛的目的是获得较均匀的物料，对提高混合均匀度、颗粒的流动性，保证重量差异、片剂的硬度,减少裂片等具有明显的效果。
随着供应商原辅料加工工艺以及生产工艺水平的提高，某些产品生产工艺不需要对原辅料进行粉碎与过筛，粉碎与过筛等预处理操作会带来交叉污染的风险，应尽可能避免。
2. 配料
按生产进行API和辅料的称量，配料前应按领料单先核对原辅料品名、规格、代码、批号、生产厂、包装情况。计算、称量及投料必须复核，操作者及复核者均应在记录上签名。
手工配料目前大多在称量罩下进行,也可采用自动的机械配料系统，完成物料的称量过程。
3.制粒
（1）干混
API和辅料按规定时间采用干混的方式混合均匀。
（2）黏合剂的制备
黏合剂常由黏合剂物料和润湿剂配制而成。黏合剂可以作为架桥．靠黏性使混合均匀的物料聚结成粒，干燥时黏合剂中的溶剂蒸发，残留的黏合剂固结成固体架桥，常用的润湿液有水和。
（3）制粒
制粒时，必须按规定将原辅料混合均匀，加入黏合剂，对主药含量小的品种应按药物的性质用适宜的方法使药物均匀度符合规定，一个批号分几次制粒时,颗粒的松紧要一致。
采用高速湿法混合颗粒机制粒时，按工艺要求设定干混、湿混时间以及揽拌桨和制粒刀的速度与加人黏合剂的量。当混合制粒结束时，彻底将混合益的内壁、揽拌桨和盖子上的物料擦刮干净,以减少损失,消除交叉污染的风险。
对黏合剂的品种、温度、浓度、数量、流化喷雾法制粒的喷雾、颗粒翻腾状态以及干燥制粒的压力等技术条件,必须按品种特点制定必要的技术参数，严格控制操作。

（1）合成反应
在起始物料的化学结构的基础上，经过多个步骤的化学反应,得到且右目标化合物结构的原料药粗品，再经进一步的纯化，如重结晶、脱色等，得到终的原料药产品，这是几乎所有的化学合成与半合成原料药工艺模式。影响化学反应结里的中间控制参数通常包括:物料配比、加料顺序、反应温度、反应时间、压力、搅拌速度等。
由于生产规模的变化，原研发或中试阶段确定的反应时间往往不适用商业化生产。应在试生产时对商业化生产规模的反应终点进行考察。通常可以适当增加取样的频次，考察起始物料、产物、杂质等的含量水平的变化趋势，依据试生产结果确定一个合适的反应时间范围，再通过工艺验证对该参数进行验证，以确认其重现性和稳定性。应适当增加工艺验证时的取样频次﹐例如在既定反应时间前每隔一段时间取样，考察相关的判断指标的变化趋势;同时可以适当对反应进挑战，如按长反应时间进行控制。另外还应该考虑以下因素:
①选择的判断指标应具备代表性，例如起始物料、产物、杂质的含量;
②应考虑检测手段的迟滞性对反应的影响;
③取样方法和取样本身对反应的影响。
（2）过滤
过滤是原料药生产过程中进行固液分离的有效方式，工艺验证应对相关的过滤工艺进行确认;在产品工艺开发和设备设计选型时就应充分考虑可能影响过滤的因素，如料液的黏度、压力、过滤介质的孔径和过滤面积等。
原料药生产常采用高温溶解、过滤、低温析晶的重结晶过程来实现产品的精制。对于大多数无菌或非无菌原料药，在粗品重溶解之后会加人活性炭脱色后再过滤至洁净区。粗制过滤过程中由于料液温度的降低，易出现晶体析出堵塞管道或过滤器的情况，不仅影响生产,严重时可能导致整批产品的报废，因此管道和过滤设备的保温尤为重要。在工艺验证之前应对管道和设备的保温效果进行确认，另外在工艺开发和放大试生产过程中应该对物料性质有相当的了解，确定合适的物料配比和过滤温度、压力。进行工艺验证时,应建立适当的方法，对料液的过滤效果进行确认，如增加对过滤后料液的取样，测试其可见异物;另外应和记录相关工艺参数，如料液温度、过滤前后压力、流速，确保均在预期的范围内。

离心
离心工艺验证时应主要关注离心、洗涤工艺的效能确认，对离心设备本身的离心、洗涤效能的确认可能在性能确认时已使用模拟物料进行过确认。在工艺验证阶段应该针对商业化生产规模的产品生产对离心和洗涤效能的重复性和稳定性进行确认。
评价离心效能的指标应考虑:
①滤饼湿含量    目前离心设备配置在线滤饼取样装置日益增多，但需注意，由于湿分往往是易挥发的**溶媒，因此取样和取样后的样品处理应保证样品中的湿分含量不发生变化，即样品与实际离心结界后中间产品湿分的一致性。
②离心时间    即从结晶悬浮液进料到甩干的时间。
③母液澄明度    应考虑由于结晶料液温度往往**室温，离心后母液管道和储存设备均未配置保温,当母液温度升高后可能会造成透过离心过滤介质的晶体溶解。
评价洗涤效能方式可考虑:
①滤饼洗涤前后的杂质水平或**残留水平（当采用其他溶媒洗涤时，例如水洗)，洗涤后的产品杂质水平应该符合产品质量标准的要求;
②洗液pH     主要适用于当洗涤的主要目的是除去滤饼中的酸或碱时。
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