制药无菌室工程安装

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单克隆抗体生产的工艺流程
单克隆抗体生产工艺流程简单的可以分为上游（Up-stream)、下游(Down-stream)、制剂（Product)三个部分。
6.4.2.1单抗上游生产工艺简介
（1）细胞库的建立
Hamster Ovary,
单克降抗休生产堂田CHO细胞，CHO细胞是中国（Chinese Hamster Ovary,CHO)细胞，1957年美国科罗拉大学Dr .Theodore T. Puck 从一只成年雌性分离获得，为上皮贴壁型细胞。CHO细胞可像微生物细胞一样，在人工控制条件的生物反应器中进行大规模培养。在单克隆抗体药物生产中，对于细胞库的管理是非常严格的，一般将细胞库分为管理,即原始细胞库、主细胞库及工作细胞库。
①原始细胞库（Primary Cell Bank，PCB)     由一个原始细胞群体发展成传代稳定的细胞群体，或经过克隆培养而形成的均一细胞群体，通过检定适用于生物制品生产或检定。在特定条件下，将一定数量、成分均一的细胞悬液，定量均匀分装于一定数量的安瓶或适宜的细胞冻存管，于液氮或-130℃以下冻存，即为细胞种子，供建立主细胞库用。对于引进细胞，生产者获得细胞后，冻存少量细胞，经过验证可用于生物制品生产，此细胞可作为细胞种子,供建立主细胞库用。
②主细胞库（Master Cell Bank，MCB) 也称种子细胞库,取原始细胞通过规定的方式进行传代、增殖后在特定倍增水平或传代水平同次均匀混合成一批，定量分装于一定数量的安部或适宜的细胞冻存管，保存于液氮或-130℃以下，经全面检定合格后，即可作为主细胞库,用于工作细胞库的制备，生产企业的主细胞库多不得**过两个细胞代次。
③工作细胞库（Working Cell Bank, WCB）    工作细胞库的细胞由主细胞库细胞传代扩增制成。由主细胞库的细胞经传代增殖，达到定代次水平的细胞，合并后制成一批均质细胞悬液，定量分装于一定数量的安瓿或适宜的细胞冻存管，保存干液氮式-130C以下备用，即为工作细胞库。生产企业的工作细胞库必须限定为一个细胞代次。冻存时细胞的传代水平须确保细胞复苏后传代增殖的细胞数量能满足生产一批或一个亚批制品复术后细胞的传代水平成不**过批准用于生产的限定代次。所制备的工作细胞库必须经检定合格后，方可用于生产。
（2）细胞的复苏、传代与种子扩增
1细胞复苏与传代    将种子放置在恒温的水浴锅中，一股温度控制在35℃左右，预热30min，将工作细胞库细胞进行解冻复苏，根据工艺要求控制解你时间，然后将解冻细胞加人至培养基中，离心分离后转入摇瓶中（如250mL)，进行摇瓶传代。注意控制CO2浓度、培养温度、培养时间等因素，同时也要根据工艺的要求控制接种的密度，控制细胞活率等要求。将上述的复苏种子细胞按照一定的密度稀释到新摇瓶中（如500mL/2000mL)，控制温度、CO2浓度、溶氧浓度、培养温度、培养时间摇宋摇摆速度、pH等因素，逐渐扩增细胞数量至满足一级种子罐的接种要求。
2一级种子培养    将摇瓶种子细胞按照一定的密度接种到一级种子罐内（如20L)，控制温度、CO2浓度、溶氧浓度、培养温度、培养时间、搅拌速度、pH、培养基等因素，逐渐扩增至细胞数量满足二级种子罐的要求。
3二级种子培养    将一级种子按照一定的密度接种到二级种子罐内（如50L)，控制温度、CO2浓度、溶氧浓度、培养温度、培养时间、搅拌速度、pH、培养基等因素，逐渐扩增至细胞数量满足种子罐的接种要求。
4种子培养    将二级种子按照一定的密度接种到种子罐内（如100L)，控制温度、CO2浓度、溶氧浓度、培养温度、培养时间、搅拌速度、pH、培养基等因素，逐渐扩增至细胞数量满足细胞发酵培养的接种要求。
（3） 细胞大规模培养
种子扩增后要进人细胞大规模培养阶段，注意控制温度、CO2浓度、溶氧浓度、培养温度、培养时间、搅拌速度、pH、培养基等因素。细胞培养结束后，可采用离心分离或澄清过滤等方法进行抗体蛋白的分离纯化。

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  设备的清洗规程应遵循：有明确的洗涤方法和洗涤周期；清洗过程及清洗后检查的有关数据要有记录并保存；明确关键设备的清洗验证方法；无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位和部件必须灭菌，并标明灭菌日期，必要时要进行微生物学的验证，经灭菌的设备应在三天内使用；同一设备连续加工同一无菌产品时，每批之间要清洗灭菌；同一设备加工同一非灭菌产品时，至少每周或每生产三批后进行全面的清洗。
  设备的安装应遵循：不同洁净等级房间之间，如采用传送带传递物料时，为防止交叉污染，传送带不宜穿越隔墙，而应在隔墙两边分段传送，对送至无菌区的传送装置则必须分段传送；联动线和双扉式灭菌器等较新式设备的安装可能要穿越两个洁净级别不同的区域时，应在安装固定的同时，采用适当的密封方式，保证洁净级别高的区域不受影响；设计或选用轻便、灵巧的传送工具，如传送带、小车、流槽、软接管、密闭料斗等，以设备之间的连接；对传动机械的安装应增加防震、消音装置，改善操作环境，动态测试时，洁净室内噪声不得**过70dB。
  GMP车间设备的维修与保养：清洁与维修设备的负责人、实施人；GMP车间清洁、保养与维修作业的方法、所需设备、材料，包括保证维修效果所进行的设备拆卸与组装过程记录；清洁与保养的时间安排表；防止已清洁设备被污染的方法；检查设备清洁程度后使用的制度。

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2.有效成分提取、精制及浓缩
（1）提取
提取指使用一定的溶剂，采用一定的方法，将药材中的可溶性物质转移至溶剂中的过程，即溶剂进入药材的细胞组织中溶解其有效成分后变成浸出液的全部过程，也称浸提或萃取。它实质上就是溶质由药材固相转移到液相中的传质过程，以扩散原理为基础。提取分为浸提法、渗漉法、煎煮法、回流提取法、连续提取法、超声波提取法、微波提取法和**临界流体萃取法等。提取采用的溶剂可以是水或者其他。
（2）精制
某些情况下由于提取液中的无效成分较多，直接浓缩可能造成出膏率过高，可在浓缩前进行适当的精制。精制的目的是为了达到较纯有效成分、较少杂质、较小体积的目的。对片剂生产工艺来讲，可采用沉降、离心、滤过的分离方法，并采用水提醇沉法、醇提水沉法、酸碱法、盐析法等精制方法。中净环球净化可提供GMP车间、无菌车间的咨询、规划、设计、施工、安装改造等配套服务。
（3）浓缩
浓缩是采用适宜的方法，除去提取液中部分溶剂，获得浓度较高的浓缩液或浸膏的操作，一般通过蒸发实现，也可通过反渗透法、超滤法使药液浓缩。生产中多采用沸腾蒸发的方法进行药液的浓缩。
3.材灭菌
在片剂的生产中，可能有部分是粉碎后直接入药，这里涉及粉碎问题和灭菌问题;中国GMP(2010年修订）实施后，较重视药品的质量，包括无菌、制药过程的污染等问题。现行的灭菌方法，主要有以下几种。
（1）干热灭菌法
本法缺点是穿透力弱，温度不易均匀，而且由于灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品。
（2）湿热灭菌法
由于蒸汽比热大，穿透力强，容易使蛋白变性，同时还具有作用可靠，操作简便等优点，所以是制剂生产中应用较为广泛的一种灭菌方法。但是，该方法仍然面临时间较长，对热敏性成分影响较大的问题。
（3）辐射灭菌法
现已被用于部分材的灭菌，但是辐射灭菌设备费用高，某些药品经辐射灭菌后，有可能效力降低，产生毒性物质或发热性物质，且溶液不如固体稳定，同时要注意安全防护和辐射残留等问题。
（4）微波灭菌法
微波灭菌法是采用微波照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。该法适合液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用，主要存在灭菌均匀性差的问题，微波灭菌设备研究还存在不足。
针对固体物料，如材的灭菌，寻找一种安全、经济又的设备是行业面临的共性问题。
现有的方法和设备主要存在如灭菌时间过长、温度过高、能耗过大，设备复杂，成本较高等问题，且对化学成分的影响存在不确定性。特别是对含热敏性成分的材或制剂具有明显缺陷，不能保证药材或制剂的质量。可以通过改现有装备或是研发新的设备以达到经济、、安全的目的，同时又低能环促。相信将对制药行业产生重要积影响。
4.制剂生产
后续片剂的制备工艺基本和口服团体制剂工艺类似。

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药厂无菌生产车间生产工艺流程概述
制剂生产工艺多样，但前期材预处理、有效成分提取、精制及浓缩生产环节基本类似，本文以片剂生产为例对生产工艺进行概述。
图6-5-1为生产工艺流程。

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