湘潭十万级兽药无菌室

中净环球净化可提供GMP车间、GMP厂房、GMP实验室、兽药无菌室、兽药净化车间、兽药洁净室的咨询、规划、设计、施工、安装、改造等配套服务。
根据CFDA国家食品药品监督管理总局发布的《关于某三家药品生产企业违法生产某无菌产品的通告，CFDA 的执法向公司发出信函，指出该公司在若干方面违反CFDA的GMP：(1)实验室数据可靠性问题：a.双光束紫外分光光度计工作站无权限设置，可修改电脑系统时间，无审计追踪功能，使用日志无备份、无历史记录;b.编造、修改批检验记录。滴眼液中间体同一批次产品出现多个检验记录;批次检验记录查无实际生产记录;多个批次检验记录的创建时间间隔短，检验时间有重叠;c.涉嫌实验数据。滴眼液中间产品含量测定项目中，对照品图谱的7个色谱峰保留时间、理论板数完全一致;(2)生产管理问题：a.涉嫌批生产记录。液体车间 D 生产线，共生产滴眼液1 批、酞丁胺滴眼液2 批、色甘酸钠滴眼液5 批，其中多个批次的生产工序时间重叠，批生产记录中相关设备与使用台账不符，原辅料配料/核料单与库房领料单不符，岗位人员签名与人员考勤记录不符。b.涉嫌验证数据。液体车间D 生产线培养基无菌模拟灌装试验与个别产品批生产记录时间重叠，如培养基无菌模拟灌装试验再验证报告中，灌装机A 级层流尘埃粒子在线监测时间分别与珍珠明目滴眼液和硫酸新滴眼液的灌装时间重叠;(3)质量控制与质量保证问题：a.涉嫌擅自改变生产工艺;b.质量受权人和质量管理人员不能正确履行岗位职责。
中国新版GMP 实施以后，中国在灭菌药品生产方面的硬件普遍提升，使用了包括隔离器(ISOLATORS)和无菌屏障系统(RABS)在内的无菌灌装线。但是，由于无菌药品放行检验无菌度仅凭有限取样的高风险，在具备良好硬件设备的基础上，还需要进行完善的工艺验证(包括培养基灌装模拟)和微生物监测控制，只有硬件和软件的紧密结合，才能充分保证无菌药品的无菌度。因此无菌药品的生产要求采取“基于科学”(的工艺设备和和科学的工艺)和“基于风险”(工艺验证和微生物控制均需要依据风险评价)的现代质量管理的方式来保证产品的安全有效和质量稳定。目前包括美国FDA-cGMP、EU-GMP、中国GMP、WHO-GMP、PIC/S-GMP、ICH 在内的各个国家和药品**组织均要求在无菌药品生产中实施严格的“基于科学、基于风险”的质量管理方式。
目前有众多药企，生产许多的无菌药品。也有不少药企，在美欧等市场注册上市无菌药品;在美欧市场，药品不良反应的度和关注度较高较严格。因此，提升高风险的无菌药品的质量保证，可以保证病人用药安全。无菌药品进入市场，需要的不仅仅是成本优势，较需要可靠和恒稳的无菌质量保证、无菌药品工艺验证和微生物控制的培训解读，如何理解和实施“基于科学、基于风险”的药品质量管理原则。
质量风险管理是一种用于产品质量风险评估、控制、交流与审核的质量管理综合行为。国外一些制药企业率先将其应用到药品生产中。美、欧等国的药品机构相继药品风险管理指南。我国推出的GMP 修订版，也将风险管理的理念融入到药品的GMP管理中。
质量风险管理的目的是为了使风险降低至可接受水平，它是通过不断的“认识—实践—总结”的循环过程持续地改进生产流程，以此达到减少甚至终消除产品质量隐患的目的。欧盟定义的药品风险管理体系是指一套药物警戒机制和干预措施，用于证实、标记、阻止或使药品的相关风险小化，并评估这些干预措施的有效性。
产品质量管理理念
美国食品药品监督管理局(FDA)曾指出：在药品的生产管理领域，它已经落后于食品工业。目前**上采用了GMP、卫生管理规范(GHP)和危害分析和关键控制点(HACCP)等措施来保证食品质量。而在我国，对于大多数制药企业来说，风险管理尚属发展阶段。
药品的生产是一项系统工程，其风险控制涉及的范围广，诸如产品的开发设计、生产所用的物料、公用设施设备、生产制造工艺、质量管理与控制过程、人员等。不同厂家即使生产同一品种，由于硬件及管理等方面存在差异，影响产品质量的风险因素也会有很大差别，不管如何，进行质量风险评估均需从生产的整个环节进行分析，通过全面考虑筛选出关键因素。
针对药品质量进行风险分析、控制的方法有很多种，目前用到的有：危害分析和关键控制点(HACCP)、初始危害因素分析(PHA)、失败模式影响因素分析(FMEA)、危害与可操作性研究(HAZOP)、失败因素的树形图分析(FTA)等多种。

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 工艺对各的要求以及与之关系 
1. 洁净室工艺生产所需要高纯气体包括：高纯的氢气。氧气，氮气，，氮气，氖气和压缩空气等。 
2. 其中用量以氢气和氮气为多，纯度以电子工业中的半导体器件和集成电驴制作为危险性以氢气和氧气为。 
3. 高纯气体在总体设计中应重点考虑的问题是，气体的生产（来源），纯化，输送和安全措施。 
4. 洁净厂房气体室的主要功能是控制送到厂房的气体，包括切断，减压与压力调节，计量测定气体的流量，温度等参数以及必要时检测气体的纯度。 
5. 气体室应尽量靠近洁净生产区的用气点，以缩短管线，减少污染，方便管理。 
6. 洁净厂房的高纯气体供气室不应放在洁净生产区内，以减少油污和污染，同时为了运桔钢瓶的方便，宜布置在底层。 
7. 洁净厂房的电气设计包括强电，弱电和自动控制三个方面的平时运送和火灾期间所使用的内容。 
8. 强电不分包括供电，电力和照明，弱电部分包括广播，电话，闭路电视，报警和消防，自动控制包括温，湿度与微正压的控制，冷冻站，空压站，纯水与气体的净化站以及自动灭火设施等的控制。 
9.照明灯具在吊灯上时布置要同风口，工艺安装相协调，这三部分在吊顶上的开口都不是可以任意安排的。 
10.照明除要均匀布局外，还要注意工艺设备布置和操作需要以及需让开风口等。 
11.在各间设备开关时，一万级区域内尽量不设置开关，需要时以设在缓冲区内。 
12.在洁净厂房中排水也是一个相当重要的问题，安排不好将会影响和污染洁净室。 
13.一般说100级，1万级区域内不宜设地漏，若需要可以设加盖地漏。 
14.由于制剂车间内有不同级别的洁净区，而不同洁净区之间需要相互联系工作，因此一般需要设置电话，并视洁净区大小和岗位来决定设置台数。 
15.按GMP规定洁净室内应设报警装置，发生火灾危险时发出报警信号。 
16.制剂工艺与土建之关系比其他工艺与土建关系较为密切，在不知时要与土建，通风等进行密切配合和综合考虑。 
17.工艺流程和工艺设备选定后既要满足工艺流程的条件又要照顾到土建上平立面的安排，加大门，安全门，楼梯间，卫生间以及制剂厂房特的管井位置。 
18.制剂长洁净室空调送回风形式有，**送**回，**送下回，**送测回。 
19.在洁净厂房的设计中，无菌压缩空气，无菌衣处理，室内及器具，管道的消毒等一系列工艺是其重要的，是保证贯彻GMP要求的重要一环。 
20.流程中采用无油空压机和冷冻干燥器，不需要干燥机，吸附剂。 
21.由于洁净室中的灰尘来源于建设物的占5%，来源于通风换气的占15%，来源于人的占80%。 
22.为了加你少人的因素带入的灰尘，故对工作服的要求也就特贴慎重。23.无菌衣采应采用无纤维脱落的尼龙制品或绸制品，这二种服装的消毒方法也不一样。 
24.无菌室内的消毒，过去采用安全紫外灯，单紫外灯灭菌力随时间增加而减吃。

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菌药品生产车间的改造设计
某生物制药企业无菌罐装车间，于1998年建成。占地面积714m2，年产量 200 万支。车间内设有换鞋间、清洗间、洗衣间、走廊、灌装间、轧盖间、包装间等。车间吊顶、墙采用双面彩钢夹芯板。地板采用 PVC 地板。空调系统采用全空气系统，由5台空调箱组成。冷源取自于冷冻机房的冷水机组，热源取自园区工业蒸汽。车间分为一般区、十万级、万级、百级4个净化区。由于已使用多年，存在着设备老化、生产效率低、人物流交叉污染、温湿度不稳定等问题。随着《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的发布与实施，车间已无法满足新法规的要求，故对其进行改造。
1 原车间存在的问题及改造思路
1.1 工艺改造
1.1.1原灌装间进入与退出共用一个缓冲间，存在交叉污染问题。改为增加单的退出通道至 D 级走廊，并设压差梯度保护。
1.1.2原配液由人工完成，存在效率低、污染风险的问题。改为增加立配液间，并增加自动配液系统，设层流罩保护。
1.1.3原称量与配液在同一间房间完成，存在交叉污染风险。改为增加立称量间，完成称量。
1.1.4 原灌装间百级面积过大，存在能耗大、难控制的问题。改为 B 级背景+灌装区 A 级层流保护，灌装机设置围挡。
1.1.5原冻干后成品由人工手持托盘转运，存在效率低、污染风险的问题。改为增加小车进行转运。
1.1.6原轧盖后至包装采用人工转运的方式，效率低、且无直接转运通道。改为转盘转运，并将轧盖背景区域洁净级别提升为 C 级。
1.1.7原轧盖机没有抽风装置，也没有自动剔除装置，容易形成二次污染。改为替换轧盖机带抽风、自动剔除装置。
1.1.8 原轧盖没有排风，容易形成二次污染，改为增加排风。
1.1.9 原两间洗衣间存在功能重复。改为将其合并，增加大功率洗衣烘干机。
1.10 原车间缺少在线粒子检测间及设备，改为增加立的在线粒子检测间及设备。
1.11 原车间缺少可在灌装间外部观察灌装操作的观察窗，改为在灌装间与准备间之间增加观察窗。
1.2 空调系统改造
1.2.1原车间时常出现温湿度**标现象。经调查，空调设备管路、盘管堵塞，并存在滴漏现象，空调箱面板锈蚀严重，夏季表面结露。综合考虑，将空调箱全部更换。
1.2.2原车间时常出现压差过低、关键区域压差梯度不够的问题。经调查，送回风阀门有松动现象，定位机构生锈腐蚀严重，难以调整。部分风管内壁锈蚀，堵塞过滤器，造成压差不稳定。改造后将其全部更换。
1.3 其他改造
原车间工艺排水缺少放倒流措施。改为将工艺排水集中排放，增加空气隔段措施。
2 设计需遵循的规范
设计需符合《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》、《洁净厂房设计规范》、《工业洁净厂房设计规范》、《建筑设计*规范》。《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》与98 版的《药品生产质量管理规范》对于无菌药品生产有着明显的不同。

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HACCP风险控制方法的实施方式如下：列出剂从开始投料生产到产品终放行全过程的每一步所有可能发生的危害。即对物料、生产过程、公用设施及生产设备等一切可能影响产品质量的环节及因素进行分析，将所有找到的危害列成一张清单，之后，根据这些危害的严重性和可能发生的概率决定哪些危害需要列入风险评估计划当中。
在剂的配制过程中，常用的关键控制限度包括温度、压力、时间、pH、设备运行参数等。关键控制限度的设定要基于科学论断和历史数据。通过进一步完善质量体系，对生产的全过程进行。对过程中发现的关键控制点的运行状态发生偏离时及时采取纠偏措施。要正确实施纠偏，必须有预先的纠偏预案。
对风险控制机制的合理有效性进行评估。必要时，对先前建立的风险纠偏系统进行修订。针对上述风险管理实施过程所形成的文件及相关记录进行归档。剂的生产必须严格遵循工艺规程、相关的岗位操作法、标准操作程序等，生产的基本工序有瓶的粗洗和精洗、物料的称量、浓配、稀配、精滤、洗塞、灌装、上塞、轧盖、灭菌等，大部分工序在万级洁净环境下进行，其液精滤、胶塞清洗、瓶的精洗、药液灌装、上塞等工序局部在百级层流罩下进行。可能引入风险的环节较多。
实施FMEA的质量风险控制管理步骤如下：(1)建立技术团队。建立高素质的技术团队，负责风险管理工作;(2)提出的可能存在的质量影响因素。通过收集已知的、曾经存在过的质量信息或通过技术团队集思广益提出的可能存在的质量影响因素来实行。如：所出现的不符合质量标准的产品;生产过程中不符合已有质量标准的中间产品;设备运行过程出现的不正常事件;软件管理出现的问题。也可将新近出现的因素随时加入到上述风险管理的影响因素中;(3)对风险因素进行评分。风险级别排序值(RiskPriority Number，RPN：S×P×D)，对确立的风险因素按照其严重性(S)、出现的可能性(P)及可监测性(D)进行评分;(4)风险的控制措施。当RPN **过规定大小，则需采取风险控制措施。措施实施的**级别依照RPN 的大小来决定，RPN 越高，越需**采取控制措施;(5)风险控制措施实施一段时间后，应重新评价风险因素对产品质量的综合影响力(残余影响力)，即采取控制措施后的RPN 大小;(6)风险控制措施实施一段时间后，应重新评价风险因素对产品质量的残余影响力，即采取控制措施后的RPN 大小。评估上述残余影响力是否可接受。

深圳市中净环球净化科技有限公司是一家专业从事洁净室系统设计、施工及洁净室设备生产、销售，并提供专业化配套服务的高科技企业，公司始终秉承“以人才为基础，让科技服务于客户，为社会发展做贡献”经营理念，全心全意的为客户创造较优质产品，提供满意的服务。公司自成立以来，凭借自主创新的精神，开拓进取的科学管理，立志发展成为全国较具竞争力的行业**企业之一。（提供净化工程、净化产品、节能环保、LED车间、SMT车间、食品化妆品车间咨询、设计、施工）        
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