万级药厂外包无尘洁净车间洁净工程

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离心
离心工艺验证时应主要关注离心、洗涤工艺的效能确认，对离心设备本身的离心、洗涤效能的确认可能在性能确认时已使用模拟物料进行过确认。在工艺验证阶段应该针对商业化生产规模的产品生产对离心和洗涤效能的重复性和稳定性进行确认。
评价离心效能的指标应考虑:
①滤饼湿含量    目前离心设备配置在线滤饼取样装置日益增多，但需注意，由于湿分往往是易挥发的**溶媒，因此取样和取样后的样品处理应保证样品中的湿分含量不发生变化，即样品与实际离心结界后中间产品湿分的一致性。
②离心时间    即从结晶悬浮液进料到甩干的时间。
③母液澄明度    应考虑由于结晶料液温度往往**室温，离心后母液管道和储存设备均未配置保温,当母液温度升高后可能会造成透过离心过滤介质的晶体溶解。
评价洗涤效能方式可考虑:
①滤饼洗涤前后的杂质水平或**残留水平（当采用其他溶媒洗涤时，例如水洗)，洗涤后的产品杂质水平应该符合产品质量标准的要求;
②洗液pH     主要适用于当洗涤的主要目的是除去滤饼中的酸或碱时。

混合
混合工艺的验证可以参考口服固体制剂的混合工艺验证方法，一般来说，进行混合工艺验证的目的是确定一个的混合时间，以保证产品均一性，因此，通常需要进行产品的混合时间验证和混合均一性验证。
混合工艺验证的难点往往是选择何种指标进行混合均一性的判断，以及均一性的判断标准与取样方法的制定。建议结合产品本身的质量特性、原料药用途等选择合适的混合均匀性的评价指标，例加用于口服固体制剂的原料药的混合，可选择与之密切相关的堆密度、松密度、粒度分布等指标在混合过程中多次多点取样进行考察;2个或更多的原料药品种的混合可分别检测各混合组分的含量,以验证混合均一性。
①产品均一性验证    原料药的产品均一性验证一般是在终产品包装过程中（粉筛混合后)取样,然后分别对每个取样点所取样品的含量、水分、粒度、溶媒残留、杂质等指标进行检测,以确认产品均一性。取样应具有代表性，取样方法和样品的保存应和产品全检的取样保持一致。例如，由于原料药的包装数量一股都较少，可以分装时在每个小包装规格里取1个或多个样品；当包装数量很少(如n≤3)时，也可在包装前设置不同的取样点取样;检测相应的指标，计算RSD值，以确认产品均一性。
②包装容器密封性验证    原料药包装密封性的验证一般是在工艺验证之前进行，可通过使用替代物料模拟产品的包装过程，然后检测包装的密封性。例如使用淀粉模拟，将包装后的产品浸泡在含碘浴液中，然后观察内容物是否变色。如果是无菌原料药则可采用在容器中加人无菌的液体培养基，包装后将其封口倒置浸没在高浓度挑战菌液内一定时间后，培养观察其是否染菌，从而确认包装密封性。无论采取何种方式，应该注意模拟的条件应该和实际生产的条件相同，例如包装过程参数（如封口温度、时间)、包装材料等。

原料药工艺风险评估
ICH Q9和 PDA技术报告44号中定义了若干风险评估的万法，本文讲述如何使用危害分析和关键控制点（HACCP）进行原料药工艺风险评估的基本流程。
危害分析和关键控制点是确保产品质量可靠性及安全性系统的、前瞻的及预防性的工具。它是一个结构性的方法,其通过采用技术和科学原则去分析、评价、预防和控制由于产品的设计、开发、生产和使用带来的风险或不利结果及危险因素。通常情况下，通过 HACCP确定出生产工艺中所有的潜在危险和关键控制点，并记录在文件中，保证具有适宜的控制，并以安全的方式生产该产品。这种评估为生产工艺关键控制点的制定提供了支持。进行风险评估之前应该确定产品的关键质量属性和关键工艺参数、生产批量和生产组织的方式，并且应附有关键工艺参数的产品工艺规程。
以某原料药酸化结晶工序的风险评估举例，此工序步骤可能包括的关键工艺参数有配料比、料液浓度、温度、pH、压力、搅拌速度、反应时间、滴加速度、加热或冷却速率、搅拌转速或其效果（对多相体系重要）等。
以上述酸化结晶工序为例，讲行工艺风险评估时需要执行以下步骤:
①明确与该工序相关的产品关键质量属性和关键工艺参数并进行风险的识别。例如,盐酸的浓度不符合要求;加酸过量，料液pH**出2.2～3.0的范围;养晶时间不符合工艺要求;温度**出控制范围等;
②进行危害分析,分析各个危害发生的可能性及严重性，然后确定该控制点的关键性;
③对关键控制点采取相应的措施，如建立警戒限,例如养晶温度严格控制在10℃士1.5℃;建立关键控制点的监测程序，例如采取双人复核关键控制点的操作、增加中控检验，例如加酸完毕后搅拌10min后再取样复核等;
④确定适当的纠正措施，例如pH大于3.0，可再加酸直至符合标准;
⑤制定或修改SOP,在SOP中定义关键控制点的控制措施,记录并保存。

无菌工艺控制要素
基于对产品的深刻认识和理解设计无菌制剂工艺。应考虑一切工艺研发过程中发现的变异来源，并采取相应的控制措施。无菌制剂工艺本质上是控制污染的过程污染主要有三种，即微粒、微生物和内。
从数据可以看出,化学和微生物污染一般有两种污染途径:机械传递，如通过人员、物料和设备;通过悬浮粒子污染。
了解污染物的主要来源并有针对性地进行工艺设计，确保对母种潜在的可能污染源都采取控制措施。主要的控制措施包括:
1.选择密闭生产工艺;
2.采用的生产技术,如吹灌封或隔离器技术;
3.加强物料质量,确认物料的传递方式;
4.人员培训、确认人员的进入洁净区方式;
5.生产环境控制。
基于嵌套理念设计的环境控制方法大致分为三种,其隔离效果依次增强,
即:传统洁净室技术;限制进出隔离系统（RABS);隔离器技术（Isolator)。
对于新建厂房，应**选用隔离器技术。与传统工艺技术相比，隔离器技术在控制污染、减少人为干预和保证产品质量等方面有着无可比拟的优势，同时降低了对周围环境支持系统的要求，对降低日常运行维护成本有一定的作用。传统的洁净室技术应尽可能应用于非无菌产品或终灭菌产品的生产。
选择开放还是密闭式生产同样是无菌工艺设计的重要考虑内容。开放式生产是产品、原料、容器/胶塞等暴露在空气中的操作工艺。设备组件的无菌装配,敞口式的无菌灌装以及未完全密封产品的无菌转运都是开放式生产的典型例子。开放式生产工艺需要严格控制关键区域和周围支持区域的洁净环境，关注气流组织和压差梯度等，防止各种潜在的污染发生。传统洁净室技术、RABS 和隔离器技术都是开放式生产的关键技术。
密闭式的生产工艺，其原料、设备、容器不与外界空气直接接触（生产时,产品制备和物料转运都密闭环境中或密闭的管道里进行）。密闭式生产的环境不需要特别的控制。
综上所述，无菌制剂产品的工艺设计体现了对产品和工艺的理解。深刻的理解和认识能够将产品特性构建于工艺设计中。合理地选择开放式或密闭式的生产，合理地选择洁净控制
技术（隔离方式)是无菌工艺设计的重要内容。除此之外，人员安全、EHS 以及消防、逃生等因素同样会影响无菌产品的工艺设计。
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