100级药厂外包gmp车间净化洁净工程

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原料药工艺风险评估
ICH Q9和 PDA技术报告44号中定义了若干风险评估的万法，本文讲述如何使用危害分析和关键控制点（HACCP）进行原料药工艺风险评估的基本流程。
危害分析和关键控制点是确保产品质量可靠性及安全性系统的、前瞻的及预防性的工具。它是一个结构性的方法,其通过采用技术和科学原则去分析、评价、预防和控制由于产品的设计、开发、生产和使用带来的风险或不利结果及危险因素。通常情况下，通过 HACCP确定出生产工艺中所有的潜在危险和关键控制点，并记录在文件中，保证具有适宜的控制，并以安全的方式生产该产品。这种评估为生产工艺关键控制点的制定提供了支持。进行风险评估之前应该确定产品的关键质量属性和关键工艺参数、生产批量和生产组织的方式，并且应附有关键工艺参数的产品工艺规程。
以某原料药酸化结晶工序的风险评估举例，此工序步骤可能包括的关键工艺参数有配料比、料液浓度、温度、pH、压力、搅拌速度、反应时间、滴加速度、加热或冷却速率、搅拌转速或其效果（对多相体系重要）等。
以上述酸化结晶工序为例，讲行工艺风险评估时需要执行以下步骤:
①明确与该工序相关的产品关键质量属性和关键工艺参数并进行风险的识别。例如,盐酸的浓度不符合要求;加酸过量，料液pH**出2.2～3.0的范围;养晶时间不符合工艺要求;温度**出控制范围等;
②进行危害分析,分析各个危害发生的可能性及严重性，然后确定该控制点的关键性;
③对关键控制点采取相应的措施，如建立警戒限,例如养晶温度严格控制在10℃士1.5℃;建立关键控制点的监测程序，例如采取双人复核关键控制点的操作、增加中控检验，例如加酸完毕后搅拌10min后再取样复核等;
④确定适当的纠正措施，例如pH大于3.0，可再加酸直至符合标准;
⑤制定或修改SOP,在SOP中定义关键控制点的控制措施,记录并保存。

无菌工艺选择的决定因素
基于“质量源于设计”（QbD)的理念，根据在产品研发和扩大生产过程中积累的对产品和工艺的理解,设计无菌制剂产品工艺。
从灭菌工艺决策树可以看出，过度杀灭法是的灭菌方法，其无菌保证水平，潜在的污染可能性小;其次是有限度的灭菌，满足F。值和SAL的要求:再次是采用除菌过滤工艺;才是无菌操作工艺。从过度杀灭法到残存概率法，到除菌过滤,再到于菌生产，其无菌保证水平SAL大幅降低，从10-12降低到了10-3。可见，无菌生产工艺是风险的工艺。
依据产品特性和EMA推荐的决等树，确认产品除菌的工艺条件是进行厂房设计、布局和设备选型等工艺设计工作的前提和基础。除了产品耐热性外，也应该充分考虑其他产品特性，如毒性、致敏性、促生长性等，每种特性都对无菌制剂产品的工艺设计有着重大影响。
此外，产品的剂型和包装形式也会对工艺设计产生较大的影响。不同的剂型对厂房设计、设备选型和工艺条件的确认都会有影响。无菌冻干产品和滴眼剂的工艺就有很大的不同。西林瓶和安瓿瓶的设备选型会有很大不同。预灌装剂的设备与前两种区别较大。不仅如此，厂房设施、平面布局、洁净环境控制和压差控制、物流的设计都会依据不同的包装形式而有所不同。
的无菌制造技术同样对传统的洁净室设计技术提出了挑战。吹灌封、隔离器以及机器人等技术的发展对无菌生产工艺产生了巨大的影响。

制药工艺验证
工艺验证是为与产品制造相关的人员、材料、设备、方法、环境条件以及其他有关公用设施的组合可以始终如一地生产出符合企业内控标准及国家法定标准的产品，工艺稳定可靠，符合GMP要求。本文从原料药、口服固体制剂、无菌制剂、生物制品和的生产工艺特点分别讲行阐述,强调“基于风险分析”的工艺验证执行。
一.原料药工艺验证
本节采用了ICH Q7中的关键概念和定义。
（1）原料药（Active Pharmaceutical Ingredient， API)
原料药是指在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在制药时成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断、、缓解、处理或疾病预防中有药理活性或其他直接作用,或能影响机体的功能和结构。
（2）中间体（Intermediate)
中间体是原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为原料药的一种物料。中间体可以分离或不分离。
（3）物料（Material)
物料是原料（起始物料、试剂、溶剂)、工艺用品、中间体、原料药、包装及贴签材料的统称。
（4）非无菌原料药（Non-Sterile API)
非无菌原料药法定药品标准中未列无菌检查项目的原料药。
（5）无菌原料药（Sterile API)
无菌原料药法定药品标准中列有无菌检查项目的原料药，需要对可能引起微粒、微生物和内的潜在污染讲行严格控制。

混合
混合工艺的验证可以参考口服固体制剂的混合工艺验证方法，一般来说，进行混合工艺验证的目的是确定一个的混合时间，以保证产品均一性，因此，通常需要进行产品的混合时间验证和混合均一性验证。
混合工艺验证的难点往往是选择何种指标进行混合均一性的判断，以及均一性的判断标准与取样方法的制定。建议结合产品本身的质量特性、原料药用途等选择合适的混合均匀性的评价指标，例加用于口服固体制剂的原料药的混合，可选择与之密切相关的堆密度、松密度、粒度分布等指标在混合过程中多次多点取样进行考察;2个或更多的原料药品种的混合可分别检测各混合组分的含量,以验证混合均一性。
①产品均一性验证    原料药的产品均一性验证一般是在终产品包装过程中（粉筛混合后)取样,然后分别对每个取样点所取样品的含量、水分、粒度、溶媒残留、杂质等指标进行检测,以确认产品均一性。取样应具有代表性，取样方法和样品的保存应和产品全检的取样保持一致。例如，由于原料药的包装数量一股都较少，可以分装时在每个小包装规格里取1个或多个样品；当包装数量很少(如n≤3)时，也可在包装前设置不同的取样点取样;检测相应的指标，计算RSD值，以确认产品均一性。
②包装容器密封性验证    原料药包装密封性的验证一般是在工艺验证之前进行，可通过使用替代物料模拟产品的包装过程，然后检测包装的密封性。例如使用淀粉模拟，将包装后的产品浸泡在含碘浴液中，然后观察内容物是否变色。如果是无菌原料药则可采用在容器中加人无菌的液体培养基，包装后将其封口倒置浸没在高浓度挑战菌液内一定时间后，培养观察其是否染菌，从而确认包装密封性。无论采取何种方式，应该注意模拟的条件应该和实际生产的条件相同，例如包装过程参数（如封口温度、时间)、包装材料等。
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